Autor:innen:
J. Mendell (Columbus, OH, US)
R. Shell (Columbus, OH, US)
K. Lehman (Columbus, OH, US)
M. McColly (Columbus, OH, US)
L. Lowes (Columbus, OH, US)
L. Alfano (Columbus, OH, US)
N. Miller (Columbus, OH, US)
M. Iammarino (Columbus, OH, US)
K. Church (Columbus, OH, US)
U. Ernst (Bannockburn, IL, US)
F. Ogrinc (Bannockburn, IL, US)
H. Ouyang (Bannockburn, IL, US)
E. Kernbauer (Bannockburn, IL, US)
S. Shah (Bannockburn, IL, US)
J. L’Italien (Bannockburn, IL0)
D. Sproule (Bannockburn, IL, US)
D. Feltner (Bannockburn, IL, US)
S. Al-Zaidy (Columbus, OH, US)
Fragestellung zur Forschung: SMA1 ist eine schnell fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch die biallelische Deletion/Mutation des Survival-Motor-Neuron-1-Gens (SMN1) verursacht wird. Onasemnogen-Abeparvovec (AVXS-101), eine einmalig verabreichte SMN-GRT, zielt auf die genetische Ursache der SMA ab und sorgt für die unmittelbare, anhaltende SMN-Proteinexpression in Motoneuronen. In der Phase I/IIa-Studie (CL-101; NCT02122952) erhielten 15 SMA1-Patienten eine einmalige intravenöse (i.v.) AVXS-101-Infusion in niedriger Dosis (Kohorte 1, n=3) oder in der vorgeschlagenen therapeutischen Dosis (Kohorte 2, n=12). Die Ergebnisse dieser Studie (veröffentlicht in Mendell 2017) zeigten, dass das ereignisfreie Überleben, die motorische Funktion und die Erreichung der Meilensteine der motorischen Entwicklung im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf signifikant verbessert wurden (Finkel 2014).
Material und Methodik: SMA1-Patienten in CL-101 konnten in eine Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (long-term follow-up, LTFU) wechseln (Studie LT-001; NCT03421977). Die primäre Zielsetzung ist die langfristige Sicherheit. Für die Patienten sind jährliche Besuchstermine angesetzt (5 Jahre lang). Anschließend ist ein jährlicher Telefonkontakt vorgesehen (weitere 10 Jahre lang). Die Herausgabe der Patientenakten von lokalen Ärzten und/oder Neurologen wird erbeten. Sicherheitsuntersuchungen sind die Aufnahme der Krankengeschichte und die Auswertung der Patientenakte, eine körperliche Untersuchung, klinische Laboruntersuchungen sowie Lungenuntersuchungen. Die Wirksamkeitsbewertungen umfassen die Beurteilung von Meilensteinen der Entwicklung, um zu bestimmen, ob der am höchsten zu bewertende Meilenstein in der übergeordneten Studie weiterhin erreicht wird.
Ergebnisse: Zum 31. Dezember 2018 hatten 13 Patienten (Kohorte 1, n=3; Kohorte 2, n=10) an der Studie LT-001 teilgenommen und hatten einen Besuch zur Erfassung der Ausgangswerte absolviert. Sieben Patienten absolvierten einen 1-Jahres-Besuch nach der Baseline. Alle 13 Patienten lebten. Es gingen keine Meilensteine der Entwicklung verloren, die am Ende der Studie CL-101 erreicht worden waren. Außerdem wurden neue Meilensteine erreicht, was die Persistenz der Wirksamkeit von AVXS-101 weiter unterstützt. Das Alter der Patienten lag zwischen 39,1 und 62,4 Monaten (Kohorte 2, 39,1 bis 55,3 Monate). Die Zeit seit der Dosierung lag zwischen 37 und 56,5 Monaten (Kohorte 2, 37–49,7 Monate). Aktualisierte LTFU-Daten mit einem Daten-Cutoff-Termin vom 8. März 2019 werden präsentiert.
Diskussion: Die Studie LT-001 zeigt, dass die einmalige i.v. Verabreichung von AVXS-101 in der vorgeschlagenen therapeutischen Dosis in der Studie CL-101 weiterhin zu anhaltender und dauerhafter Wirksamkeit mit der Erreichung von Meilensteinen der Entwicklung führt.
Schlussfolgerung: In der Studie LT-001 werden die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von AVXS-101 bei SMA1-Patienten untersucht.