Autor:in:
Jan Linnemann | Universitätsklinkum Münster
Knochenmetastasen gehören zu den häufigsten und klinisch problematischsten Komplikationen im Rahmen neoplastischer Erkrankungen. Das Skelett ist, nach Lunge und Leber, dritthäufigste Matastasierungsstelle und sekundäre Knochentumore generieren oftmals nicht nur die ersten, sondern auch die mitunter belastendsten Symptome eines Malignoms. Cancer-induced-bone-pain (CIBP) bedeutet eine immense Einschränkung der Lebensqualität der, in diesem Stadium zumeist palliativen, Patienten.
Ziel unseres Vorhabens ist es ein verlässliches Modell für CIBP in der Ratte zu etablieren und zugrundeliegende Mechanismen aufzudecken. Im Zuge dessen soll die Fragestellung, ob der Protonenpumpenblocker Omeprazol über eine Reduktion des sauren Mikromilieus in Knochentumoren zu einer Linderung der Schmerzsymptomatik beitragen kann, erörtert werden. Über ein Absinken des pH-Werts, welches unmittelbar durch die Tumorzellen induziert wird, werden über verschiedene Mechanismen (z.B. über TRPV1 Kanäle) Nozizeptoren stimuliert und somit Schmerzempfindungen vermittelt.
Das Projekt gliedert sich, nach aktueller (Februar 2018) Planung, in vier Arbeitsziele.
I.
Zunächst werden bei einer Etablierungskohorte Knochentumore über die Injektion von Walker 256 mammary gland carcinoma cells in die rechte proximale Tibia induziert.
Verglichen wird hierbei eine Sham-Gruppe mit hitzeabgetöteten Krebszellen gegenüber einer Gruppe, der potente Zellen appliziert werden. Dieses grundsätzliche Verfahren ist für alle Kohorten gleich.
Mittels mechanischer, thermaler, nicht evozierter, sowie bewegungsevozierter Schmerztestung wird eruiert, ob sich bei krebskranken Tieren eine Hyperalgesie in der betroffenen Extremität gegenüber der Kontrollgruppe ausbildet.
Die Testungen erfolgen zu definierten Zeitpunkten vor, sowie drei, sechs, acht, zehn und vierzehn Tage nach der Injektion. Eine letzte Testung wird an Tag siebzehn, an dem die Tiere letztendlich getötet werden, durchgeführt.
II.
Ist die Etablierung geglückt wird bei einer zweiten Kohorte auf gleiche Weise die Erkrankung ausgelöst und mittels oben erwähnter Methoden der Progress überwacht. Hier soll nun erörtert werden, ob die tägliche Applikation von Omeprazol ab POD sechs zu einer Reduktion des Schmerzempfindens gegenüber einer Kontrollgruppe führt.
III.
In einem dritten Ansatz sollen mittels Untersuchungen im Kleintier-MRT die neurologischen Korrelate der Schmerzverarbeitung im ZNS der Ratten dargestellt werden. Hierzu werden elektrische, oder mechanische Stimuli an der rechten hinteren Pfote angebracht und deren zentrale Verarbeitung mittels fMRT und dMRS detektiert.
IV.
Des Weiteren ist geplant das, aus der klinischen Erfahrung heraus, höchst relevante Angst-, Depressions- und Schmerzverhalten der Tiere abzubilden. Hierzu wird ein homecage-monitoring-System verwendet, das mittels 24-Stunden Videoüberwachung das Verhalten der Tiere erfasst.