Autor:innen:
M. Schultz (Bannockburn, IL, US)
K. Swoboda (Boston, MA, US)
M. Farrar (Randwick, AU)
H. McMillan (Ottawa, CA)
J. Parsons (Aurora, CO, US)
U. Ernst (Bannockburn, IL, US)
E. Kernbauer (Bannockburn, IL, US)
M. Farrow (Bannockburn, IL, US)
F. Ogrinc (Bannockburn, IL, US)
S. Kavanagh (Bannockburn, IL, US)
D. Feltner (Bannockburn, IL0)
B. McGill (Bannockburn, IL, US)
S. Spector (Bannockburn, IL, US)
J. L’Italien (Bannockburn, IL, US)
D. Sproule (Bannockburn, IL, US)
K. Strauss (Strasburg, PA, US)
Fragestellung zur Forschung: Die SMA führt zu einem Verlust der motorischen und respiratorischen Funktionen. Ursache ist die biallelische Deletion/Mutation des Survival-Motor-Neuron-1-Gens (SMN1). Genomische Kopien eines ähnlichen Gens (SMN2) beeinflussen den Schweregrad der Erkrankung. Die einmalig verabreichte SMN-GRT Onasemnogen-Abeparvovec (AVXS-101) zielt auf die genetische Ursache der SMA ab. Dies ermöglicht einen schnell einsetzenden und langanhaltenden therapeutischen Effekt. In einer Phase-I/IIa-Studie führte AVXS-101 bei symptomatischen SMA-Typ-1-Patienten mit 2 Kopien von SMN2 (2xSMN2)-Dosen im Alter von ≤ 6 Monaten zu einem außergewöhnlichen ereignisfreien Überleben, einer Verbesserung der motorischen Funktion und zum Erreichen von Meilensteinen der motorischen Entwicklung. In dieser Studie wurde AVXS-101 für die Behandlung von präsymptomatischen Neugeborenen mit SMA untersucht.
Material und Methodik: SPR1NT ist eine multizentrische, offene Studie der Phase III mit ≥ 27 SMA-Patienten (2x oder 3xSMN2). Asymptomatische Säuglinge ≤ 6 Wochen erhalten eine einmalige intravenöse AVXS-101-Infusion (1,1 × 10e14 µg/kg). Sicherheit und Wirksamkeit werden bis zum Ende der Studie beurteilt (18/24 Monate für Patienten mit 2x/3xSMN2). Primäre Endpunkte: selbstständiges Sitzen für ≥ 30 Sekunden (2xSMN2); Stehen mit Unterstützung (3xSMN2). Zu den explorativen Endpunkten: Verbesserung der motorischen Funktion (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders [CHOP INTEND], Bayley-III).
Ergebnisse: Vom 10. April 2018 bis zum 27. September 2018 erhielten 7 Neugeborene im Alter von 8–37 Tagen (Median: 12; Mittelwert: 21) AVXS-101 (4 Mädchen; 6 mit 2xSMN2, 1 mit 3xSMN2). Beim Screening betrugen die mittleren (Bereich) skalierten Bayley-Scores für Grob- und Feinmotorik 9,7 (7–14) und 9,6 (7–12) Punkte. Für 6 von 7 Patienten war ≥ 1 Paar von Grob- und Feinmotorik-Subtestscores verfügbar. Alle Patienten mit ≥ 2 Scores zeigten im Vergleich zur Baseline einen Anstieg der Scores für Grob- und Feinmotorik. Der durchschnittliche CHOP INTEND-Score an Baseline (Maximum 64) betrug 41,7 Punkte und stieg im Mittel um 6,8 (n=4), 11,0 (n=3), 18,0 (n=3) und 22,5 (n=2) Punkte nach 14 Tagen, bzw. nach 1, 2 und 3 Monaten. Zwei Patienten erreichten einen Score ≥ 60 Punkte. Bis zum 8. März 2019 wurden 18 Neugeborene in SPR1NT dosiert. Das Ergebnis der Nachbeobachtung wird auf dem Kongress vorgestellt.
Diskussion: In Anbetracht der Tatsache, dass das Fortschreiten der Erkrankung schnell verläuft, sind die unverzügliche Diagnose beim Neugeborenen-Screening und die frühzeitige Intervention mit effektiver pharmazeutischer Behandlung in Kombination mit bester unterstützender Behandlung entscheidend, um den Motoneuronenverlust zu minimieren und maximalen Nutzen für den Patienten zu erreichen.
Schlussfolgerung: Vorläufige Daten von SPR1NT zeigen schnelle Verbesserungen der motorischen Funktion bei präsymptomatischen SMA-Patienten.