Autor:innen:
Dr. med. Claudius Speer | Universität Heidelberg | Germany
Daniela Kim | Universität Heidelberg | Germany
Dr. Christian Kleist | Universität Heidelberg | Germany
Prof. Dr. Christian Morath | Universität Heidelberg / TolerogenixX GmbH | Germany
PD Dr. Anita Schmitt | Universität Heidelberg / TolerogenixX GmbH | Germany
Prof. Dr. Michael Schmitt | Universität Heidelberg | Germany
Prof. Dr. Claudia Sommerer | Universität Heidelberg | Germany
Prof. Dr. Andrea Steinborn | Universität Heidelberg | Germany
Dr. Florian Kälble | Universität Heidelberg | Germany
Dr. Christian Nusshag | Universität Heidelberg | Germany
Dr. Lei Wang | Universität Heidelberg / TolerogenixX GmbH | Germany
Dr. Alexander Kunz | Universität Heidelberg / TolerogenixX GmbH | Germany
Prof. Dr. med. Hanns-Martin Lorenz | Universität Heidelberg | Germany
Prof. Dr. Martin Zeier | Universität Heidelberg | Germany
PD Dr. Matthias Schaier | Universität Heidelberg / TolerogenixX GmbH | Germany
Hintergrund
Modifizierte Immunzellen (MIC) sind mononukleäre Zellen, die nach Inkubation mit Mitomycin C immunsuppressive Eigenschaften aufweisen(1). Wir konnten zeigen, dass eine syngene MIC Zelltherapie die experimentelle Autoimmunencephalitis inhibiert und in verschiedenen Transplantationsmodellen eine Spender-spezifische Hyporesponsivität erzeugt(2-4). Ziel dieser Studie war es, unsere Erkenntnisse auf das Krankheitsbild des SLE zu übertragen.
Methoden
Splenozyten syngener NZB/W F1 Mäuse wurden aus einem Spendertier isoliert, mit Mitomycin C inkubiert und in die Schwanzvene injiziert. Gruppe 1 erhielt keine Zelltherapie, Gruppe 2 eine einmalige Standarddosis mit 1.5x10h8/kg KG MIC Zellen und Gruppe 3 eine repetitive MIC Zelltherapie mit 1.5x10h8/kg KG MIC Zellen an Woche 1, 2 und 3. Gruppe 4 erhielt eine repetitive Zelltherapie vor Krankheitsbeginn als präemptiver Therapieansatz. Die Krankheitsaktivität wurde hinsichtlich Gewichtsverlust, Proteinurie und Serumkreatinin bestimmt. Die Endpunkte waren Tag 40 nach Therapiebeginn, eine Proteinurie ≥3g/l an 2 aufeinander folgenden Wochen oder ein Gewichtsverlust von >30% des Körpergewichts. Um die Ausprägung der Lupusnephritis zu beurteilen wurden histopathologische PAS und HE Färbungen der Nieren durchgeführt. Zusätzlich wurden regulatorische Zellpopulationen gemessen.
Ergebnisse
Durch eine MIC Zelltherapie konnte die Progression der murinen Lupusnephritis bei BMF1 Mäusen verhindert werden. Die Proteinurie und das Serumkreatinin waren sowohl in Gruppe 1 als auch in Gruppe 4 signifikant niedriger im Vergleich zur Kontrollgruppe. Gruppe 3 war hinsichtlich der Proteinurie und des Serumkreatinins der Kontrollgruppe nicht signifikant überlegen. Der kombinierte Endpunkt wurde von Gruppe 1 (67%) im Vergleich zu Gruppe 2 (14%), Gruppe 3 (14%) und Gruppe 4 (0%) signifikant häufiger erreicht. Histologisch zeigte sich bei den verschiedenen Therapiegruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine erhaltene renale Struktur. Zusätzlich kam es bei Tieren nach MIC Zelltherapie zu einer Induktion von regulatorischen CD8+ T-Zellen und regulatorischen B-Zellen, während doppelt-negative T-Zellen signifikant erniedrigt waren.
Diskussion
Eine MIC Zelltherapie in Standarddosierung inhibiert die Progression der aktiven Lupusnephritis. Als präemptiver Therapieansatz konnte darüber hinaus der Krankheitsbeginn der murinen Lupusnephritis verhindert werden. Wir konnten bereits im präklinischen EAE Modell und auch in einer ersten klinischen Phase-I Studie an 10 nierentransplantierten Patienten zeigen, dass eine MIC Zelltherapie eine Induktion regulatorischer Zellpopulationen einleitet(2-4). Übereinstimmend konnten wir nach MIC Zelltherapie einen erhöhten Anteil an CD8+ Tregs und CD5+CD1h Bregs delektieren. Die MIC Zelltherapie stellt einen spannenden, klinisch anwendbaren Therapieansatz dar, der bereits am Menschen angewendet werden konnte, und sich als effektive in der Inhibierung der murinen Lupusnephritis erwies.