Nach Jahrzehnten der klinischen Diagnose der Demenz bei wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit (AK) und der Behandlung der Neurotransmitterdefizite steht eine Ära der auf der Pathophysiologie basierten Diagnostik der AK bereits in prä-dementiellen Stadien bevor. Eine Reihe unterschiedlicher Therapieverfahren, die verlangsamend in die pathophysiologische Kaskade der AK eingreifen sollen, werden in klinischen Phase II- und III-Studien erprobt. Die zugrundeliegende Amyloid-Theorie, die bisher am besten untersuchte Hypothese zur Entstehung der AK, beschriebt ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau des β-Amyloid 1-42 (Aβ42) als ein frühes Ereignis im Krankheitsprozess. Während eine Überproduktion nur für einen geringen Teil der Erkrankten verantwortlich scheint, mehren sich die Hinweise auf Beeinträchtigungen in der Amyloid-Clearance. Im Weiteren stoßen die Aβ- Ablagerungen weitere pathologische Veränderungen wie die Hyperphosphorylierung von Tau, den Verlust von Synapsen und schließlich den Neuronen-Verlust an. Die Hypothese, dass Aβ Teil einer anti-infektiösen Reaktion sein könnte, ist Gegenstand der Forschung.
Seit kurzem sind Radiopharmaka zur Darstellung von Amyloid mittels PET bei Betroffenen flächendeckend kommerziell verfügbar, erste Generationen von Radiopharmaka zur Darstellung von Tau werden wissenschaftlich untersucht. Dies ermöglicht die Diagnostik der AK unabhängig von den klinischen Syndromen. Darüber hinaus können sie die Differentialdiagnostik dementieller Syndrome unterstützen.
Erstmals in der Geschichte der Behandlung der AK richten sich neue Verfahren gegen die Pathophysiologie. Diese zielen darauf ab, das Ausmaß von Aβ42 zu verringern oder die Ausbreitung der Tau-Pathologie zu verhindern. In den vergangenen Monaten wurden vielversprechende Studien gegen Aβ vorzeitig gestoppt, weil mit hoher Wahrscheinlichkeit der Nachweis einer sehr deutlichen Verlangsamung des Krankheitsprozesses innerhalb der Studiendauer nicht gelungen wäre.
Amyloid-PET – eine klinisch verfügbare bildgebende Diagnostik
Igor Yakushev, München (Germany)
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Igor Yakushev, München (Germany)
Mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können im lebenden Menschen Amyloid-Ablagerungen nachgewiesen und quantifiziert werden. 2012-2014 wurden drei Radiopharmaka für die Amyloid-PET zugelassen. Mittlerweile stehen mehrere nationale und internationale Leitlinien für die Verwendung der Amyloid-PET zur Verfügung. Laut aktueller S3-Leitlinie „Demenzen“ kann die Untersuchung in klinisch unklaren Fällen eines vorliegenden Demenzsyndroms zur Differenzialdiagnose bzw. ätiologischen Zuordnung erfolgen. Die Autoren sind jedoch der Meinung, dass die Indikation auf Patienten mit einer leichten kognitiven Störung erweitert werden sollte. Diese Sicht wird durch eine neulich publizierte prospektive Studie an über 11.000 Patienten unterstützt. Im aktuellen Beitrag werden u.a. Indikationen, Kontraindikationen, praktische sowie finanzielle Aspekte der Amyloid-PET eingehend beleuchtet. Zudem werden mehrere Fälle aus der klinischen Routine vorgestellt und diskutiert. Die Autoren kommen zum Schluss, dass die Amyloid-PET eine wertvolle Zusatzdiagnostik von kognitiven Störungen darstellt; ihre Rolle kann nicht überschätzt werden, sobald die ersten Anti-Amyloid-Therapeutika zur Verfügung stehen.
Tau-PET Bildgebung bei der Alzheimer-Erkrankung: eine Nutzenbewertung
Gérard Nisal Bischof, Köln (Germany)
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Gérard Nisal Bischof, Köln (Germany)
Moderne Bildgebungsverfahren mittels Positron-Emissions-Tomographie (PET) die die molekularen Veränderungen wie Beta-Amyloid oder Tau Pathologie der Alzheimer Erkrankung sichtbar machen, ermöglichen eine ganz neue Perspektive auf das Zusammenwirken der Ursachen, die für die Alzheimer Erkrankung verantwortlich sind. Gerade die innovative Tau-PET Bildgebung ermöglicht es neue Forschungsfragen und Gebiete zu erschließen, die ein genaueres Bild über den Krankheitsverlauf liefern könnte. Im Zentrum des Vortrages stehen die potentiellen Möglichkeiten und Grenzen der Tau-PET Bildgebung die sowohl im wissenschaftlichen als auch im klinischen Kontext beleuchtet werden. Eine detaillierte Nutzenbewertung der zur Verfügung stehenden Tau-Tracer bezüglich Validierungsstudien, differential und früh diagnostischen Einsatzmöglichkeiten, sowie Erkenntnisse über den Nutzen der Tau-PET Bildgebung bei klinischen Trials wird einen Einblick ermöglichen, diese innovative Methode in seiner Anwendung zu evaluieren.
Die Amyloid-Clearance-Hypothese – die Ursache der Alzheimer-Krankheit?
Oliver Goldhardt, München (Germany)
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Oliver Goldhardt, München (Germany)
Hintergrund: Zerebrale Amyloidablagerungen sind pathognomisch für die Alzheimer-Krankheit und lassen sich bereits im asymptomatischen Stadium nachweisen. Die Amyloidproduktion scheint bei der spontanen Alzheimer-Krankheit nicht dauerhaft erhöht zu sein. Stattdessen existiert zunehmende Evidenz für insuffiziente Abbaumechanismen (Clearance), die zur Amyloidakkummulation und schließlich zu neuronaler Schädigung führen können. Der Abtransport von Amyloid aus dem Gehirn über die Blut-Hirn-Schranke wird durch Transporter wie dem Lipoprotein-receptor related protein 1 vermittelt und erfolgt entlang perivaskulärer Räume kleiner Arterien. Amyloid wird zudem durch das meningeale glymphatische System oder mittels interstitieller Flüssigkeit direkt ins Nervenwasser dräniert. Lokaler Abbau durch Proteasen wie Neprilysin oder Kallikrein-related Peptidasen sind mögliche weitere Clearance-Mechanismen.
Methoden: Es wurden die Zusammenhänge verschiedener Komponenten des zerebralen Amyloidtransports- und abbaus (Low density lipoprotein receptor-related protein 1, zerebrale Mikroangiopathie, Neprilysin, Kallikrein-related-peptidases) mit dem globalen und regionalen [11C]-PiB-PET-Signal und mit der Aβ42-Konzentration im Liquor untersucht.
Ergebnis: Unterschiedliche Amyloid-Clearance-Mechanismen sind mit den Biomarkern für die Amyloidpathologie assoziiert. Eine Dekompensation dieser Systeme führt zur zerebralen Amyloidakkummulation.
Schlussfolgerung: Amyloid-Clearance ist in vivo messbar und potenziell therapeutisch beeinflussbar.
Pathophysiologisch-basierte Therapien gegen die Alzheimer-Krankheit: Hoffnungen und Scheitern
Timo Grimmer, München (Germany)
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Timo Grimmer, München (Germany)
Erstmals in der Geschichte der Behandlung der Alzheimer-Krankheit richten sich neue Behandlungsverfahren gegen die Pathophysiologie. Diese therapeutischen Ansätze zielen darauf ab, das Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau von β-Amyloid günstig zu verändern oder die Ausbreitung der Tau-Pathologie zu verhindern.
Die Hypothesen und Ergebnisse aktuell erprobter Therapiestrategien werden diskutiert.
Ist es sinnvoll gegen Amyloid und Tau-Protein zu behandeln?
Die zugrundeliegende Amyloid-Theorie, die bisher am besten untersuchte Hypothese zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit, beschreibt ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau des β-Amyloid 1-42 als ein frühes und ursächliches Ereignis im Krankheitsprozess. Während eine Überproduktion nur für einen geringen Teil der Erkrankten verantwortlich scheint, mehren sich die Hinweise auf Beeinträchtigungen in der Amyloid-Clearance. Im Weiteren stoßen die β-Amyloid-Ablagerungen weitere pathologische Veränderungen wie die Hyperphosphorylierung von Tau, den Verlust von Synapsen und schließlich den Neuronen-Verlust an.
Am weitesten fortgeschritten in der klinischen Entwicklung sind passive Immunisierungen, bei denen die Betroffenen monoklonale Antikörper gegen β-Amyloid erhalten. Doch auch beta-Sekretase-Hemmer Immunisierungen gegen Tau werden in großen Studien untersucht. Die Ergebnisse von klinischen Phase II und Phase III-Studien lassen hoffen, dass damit erstmals eine Verzögerung des Fortschreitens der Pathologie erreicht werden kann, so dass sich der Krankheitsverlauf der Patienten verlangsamt. In den vergangenen Monaten wurden vielversprechende Therapiestudien gegen β-Amyloid vorzeitig gestoppt, weil sie nicht mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer deutlichen Verlangsamung des Krankheitsprozesses innerhalb der Studiendauer geführt hätten.
In diesem Symposium werden sowohl die Ergebnisse bisheriger Studien, in denen die Effekts