Autor:innen:
Prof. Dr. Dorothea Siegel-Axel | Medizinische Klinik IV, Abt. Endokrinologie und Diabetologie, Angiologie, Nephrologie und Klinische Chemie, Universitätsklinikum Tübingen | Germany
Birgit Schreiner | Medizinische Klinik IV, Abt. Endokrinologie und Diabetologie, Angiologie, Nephrologie und Klinische Chemie, Universitätsklinikum Tübingen
Prof. Dr. Robert Wagner | Medizinische Klinik IV, Abt. Endokrinologie und Diabetologie, Angiologie, Nephrologie und Klinische Chemie, Universitätsklinikum Tübingen
Prof. Dr. Falko Fend | Allgemeine und Molekulare Pathologie und Pathologische Anatomie, Universitätsklinikum Tübingen
Prof. Dr. Bence Sipos | Allgemeine und Molekulare Pathologie und Pathologische Anatomie, Universitätsklinikum Tübingen
Prof. Dr. Alfred Königsrainer | Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Tübingen
Prof. Dr. Susanne Ullrich | Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz-Zentrums München an der Eberhard-Karls-Universität, Tübingen
Prof. Dr. Hans-Ulrich Häring | Medizinische Klinik IV, Abt. Endokrinologie und Diabetologie, Angiologie, Nephrologie und Klinische Chemie, Universitätsklinikum Tübingen
Hintergrund: Wir konnten histologisch in unterschiedlichen Fettgewebslokalisationen neben Fettansammlungen vermehrt Makrophagen nachweisen. Im fettigen Pankreas fanden sich ausserdem Makrophagen in Inseln. Resektionen verschiedener Probanden zeigen jedoch grosse Unterschiede in Fettausmaß und Monozyten/Makrophagenzahl. Hier untersuchten wir, ob durch pankreatische Fettzellen (PFZ) Monozyten/Makrophagen angelockt werden und ob dabei der Crosstalk mit der Fettleber über Fetuin-A/Palmitat insbesondere bei Diabetikern eine Rolle spielt. Methoden: PFZ wurden aus Pankreasresektionen von drei nicht-diabetischen und drei diabetischen Probanden isoliert. Die Monozytenmigration wurde mit einem Chemotaxis Cell Migration Assay (Millipore) durchgeführt, bei dem PFZ auf dem Boden einer 6-well Platte kultiviert und 24 Std. mit 600μg/ml Fetuin-A/60μmol/L Palmitat behandelt wurden. Aus humanem Vollblut frisch isolierte Monozyten wurden in ein darüber hängendes Insert gegeben. Die Migration auf die Membranunterseite aufgrund Chemotaxis wurde colorimetrisch bestimmt. Des weiteren wurde die mRNA-Expression von MCP-1, Kollagenen, MMPs und TIMPs in PFZ mit realtime PCR quantifiziert. Ergebnisse: Im Vergleich zum zellfreien Kulturmedium stimulierten co-kultivierte PFZ die Monozytenmigration signifikant. Fetuin-A/Palmitat verstärkte die PFZ-induzierte Monozytenmigration insbesondere bei PFZ aus diabetischen Individuen. Fetuin-A/Palmitat stimulierte die MCP-1 mRNA-Expression in PFZ und beeinflusste die mRNA Expression der EZM-Komponenten Kollagen-1/-3/-4, TIMP-2/-3 und MMP-1/-2. Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse zeigen, dass bereits die Akkumulation von Pankreasfettzellen zu einer gesteigerten Monozytenmigration ins Pankreasfettgewebe und möglicherweise auch in die Insel führen könnte, was durch den Crosstalk mit der Fettleber getriggert wird. Dabei wird vermehrt MCP-1 exprimiert, was erneut Makrophagen anlockt. Schliesslich führt die Beinflussung extrazellulärer Matrixproteine durch Fetuin-A/Palmitat zu einem Remodeling, was die Migration von Makrophagen durch das Netzwerk strukturbildender Kollagene und Elastinfasern ermöglicht.