Autor:innen:
Dr. Alexandra Gratl | Medizinische Universität Innsbruck | Austria
Dr. Maria Gummerer | Medizinische Universität Innsbruck | Austria
Katharina Mascherbauer | Medizinische Universität Innsbruck | Austria
Dr. Benno Cardini | Medizinische Universität Innsbruck | Austria
Prof. Dr. Gustav Fraedrich | Medizinische Universität Innsbruck | Austria
Priv.-Doz Manuel Maglione | Medizinische Universität Innsbruck | Austria
Hintergrund:
Die Rückenmarksischämie stellt eine fatale Komplikation in der thorakoabdominellen Aortenchirurgie dar und die Identifikation von neuroprotektiven Substanzen ist daher von großem Interesse. Tetrahydrobiopterin (BH4) ist einer von 5 Kofaktoren der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) und somit für die Bildung von NO verantwortlich. Durch eine Verminderung der intrazellulären BH4 Konzentration kommt es zu einer Entkopplung der NOS wodurch es zu einer vermehrten Produktion von Sauerstoffradikalen und einer endothelialen Dysfunktion kommt.
Fragestellung:
Mit dem Wissen, dass die Gabe von BH4 zu einer Verminderung des Ischämie-Reperfusions-Schadens bei Organtransplantationen führt, war das Ziel dieser Studie das neuroprotektive Potential von BH4 im Rattenmodell zu untersuchen.
Material und Methoden:
Durch Ballonokklusion der thorakalen Aorta wurde in Ratten eine Rückenmarksischämie induziert. Die Tiere wurden in eine Sham Gruppe (n=12), eine Therapiegruppe (50mg/kg BH4 intramuskulär 15 Minuten vor Rückenmarksischämie; n=11) und eine Kontrollgruppe (Kochsalz-Injektion intramuskulär 15 Minuten vor Rückenmarksischämie; n=12) eingeteilt. Der neurologische Status der Tiere wurde von anhand des Basso-Beattie-Breshnahan (BBB) Scores (0 – keine Bewegung der Hinterpfoten; 21 – normale Bewegung) beurteilt. Nach einer Beobachtungszeit von 7 Tagen wurden die Tiere getötet und Gewebe zur weiteren histopathologischen Aufarbeitung (H.E. Färbung und TUNEL Assay) entnommen.
Ergebnisse:
Das Modell war mit einer unerwartet hohen perioperativen Mortalität verbunden sodass nur wenige Tiere bis zum definierten Studienendpunkt, den 7. postoperativen Tag, überlebten. Innerhalb der Kontrollgruppe erreichten 3 Tiere (n=12; 25%) und innerhalb der Therapiegruppe 4 Tiere (n=11; 36%) den Studienendpunkt. Eine Vorbehandlung mit BH4 führte zu signifikant besseren neurologischem Outcome der Tiere unmittelbar nach Abschluss der Operation (BBB Score Therapiegruppe 18,3 ± 3,4 vs. Kontrollgruppe 15,3 ± 2,1; p=0,014). Am 7. postoperativen Tag war weiterhin ein Trend zu einem Benefit von der Vorbehandlung mit BH4 zu beobachten (Therapiegruppe 21 ± 0 vs. Kontrollgruppe 18,3 ± 3,8; p=0,205). Mittels TUNEL Assays wurden die vitalen Neuronen gezählt und ein Trend zu einem Benefit durch die Vorbehandlung mit BH4 konnte gezeigt werden (Mittelwert vitale Neuronen Therapiegruppe 13,28 ± 4,77 vs Kontrollgruppe 11,89 ± 4,04; p=0,117).
Diskussion und Schlussfolgerung:
Durch unsere Ergebnisse konnte ein neuroprotektiver Effekt von BH4 nachgewiesen werden, da das neurologische Outcome bei Tieren die mit BH4 vorbehandelt wurden unmittelbar nach Beendigung der Operation signifikant besser war. Die Ergebnisse des neurologischen Outcomes am 7. postoperativen Tag sowie der histopathologischen Auswertung müssen aufgrund der kleinen Fallzahl vorsichtig interpretiert werden. Aufgrund des beobachteten Trends ist eine Wiederholung der Studie mit einem kürzere Nachbeobachtungszeitraum vielversprechend.