Einleitung: Der Anstieg multiresistenter Erreger zählt zu den größten Gesundheitsbedrohungen der heutigen Zeit. Insbesondere Patienten mit Leberzirrhose versterben häufig an Infektionen. Im Rahmen des Antibiotic Stewardship wurde die Resistenzlage an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) als Zentrum der Maximalversorgung für Patienten mit Lebererkrankungen evaluiert und Empfehlungen zur Antibiotikatherapie im zeitlichen Verlauf überprüft.
Methoden: Untersucht wurden die mikrobiologischen Keimnachweise aus Blut, Urin, bronchoalveolärer Lavage (BAL), Sputum und Aszites von Patienten zwischen Dezember 2011 und April 2018 mit aszitischer Dekompensation. Analysen vor dem 01.01.2015 wurden als Zeitraum 1 definiert, Analysen nach 01.01.2015 als Zeitraum 2. Die Resistenzsituation der Erreger wurde nach Materialentnahmeort und nach Resistenz gegen häufig verwendete Antibiotika (Ampicillin/Sulbactam, Ceftriaxon, Ciprofloxacin und Meropenem) nach EUCAST aufgeschlüsselt. Folgende Nachweise wurden als multiresistenter Erreger definiert: Vancomycin-resistente Enterokokken, Oxacillin-resistenter Staphylococcus aureus, ≥3-fach multiresistenter gram-negativer Erreger (3/4MRGN nach KRINKO-Empfehlung).
Ergebnisse: 621 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. 763 von 2260 (34%) Proben wiesen einen positiven Keimnachweis auf. Positive Keimnachweise waren im respiratorischen Material (78%, n=132) und Urin (75%, n=316) häufiger im Vergleich zu Blut (24%, n=109) und Aszites (17%, n=231).
Insgesamt reduzierte sich der Anteil von Erregern mit Multiresistenz im Zeitraum 1 von 6% auf 3% im Zeitraum 2 (p=0,05). Im Aszites sank der Anteil von multiresistenten Erregern von 5% auf 1% (p=0,09) und im Urin von 11% auf 3% (p=0,04). Im respiratorischen Material gab es keine Veränderung (2% vs. 3%; p=0,7), während in der Blutbahn der Anteil von 3% auf 11% (p=0,12) anstieg.
Die Resistenzlage gegen 4 häufig eingesetzte Antibiotika in der empirischen Therapie
für die einzelnen Entnahmeorte war variabel:
Blut: Ampicillin/Sulbactam 47% vs. 41%; p=0,59, Ceftriaxon 17% vs. 0%; p=0,22, Ciprofloxacin 23% vs. 52%; p=0,03 und Meropenem 38% vs. 37%; p=0,92.
Aszites: Ampicillin/Sulbactam 42% vs. 51%; p=0,25, Ceftriaxon 14% vs. 7%; p=0,47, Ciprofloxacin 44% vs. 36%; p=0,46 und Meropenem 36% vs. 34%; p=0,80.
Urin: Ampicillin/Sulbactam 55% vs. 51%; p=0,66, Ceftriaxon 37% vs. 23%; p=0,27, Ciprofloxacin 52% vs. 35%; p=0,18 und Meropenem 15% vs. 12%; p=0,66.
Respiratorisches Material: Ampicillin/Sulbactam 44% vs. 53%; p=0,61, Ceftriaxon 9% vs. 0%; p=0,45, Ciprofloxacin 27% vs. 0%; p=0,15 und Meropenem 11% vs. 0%; p=0,20.
Zusammenfassung: Zwischen 2011 und 2018 lässt sich ein Rückgang multiresistenter Keime an häufigen Infektionsorten bei Patienten mit aszitisch dekompensierter Leberzirrhose dokumentieren. Bei Infektionen in den sterilen Kompartimenten Blut oder Aszites ist eine Initialtherapie mit Ampicillin/Sulbactam oder Fluorchinolonen nicht empfehlenswert, während die meisten nachgewiesenen Erreger nur eine geringe Resistenz gegen Ceftriaxon aufwiesen.
Ziel: Untersuchung von technischer Machbarkeit, Outcome und Komplikationen einer Endosonographie(EUS)-geführter Gastro(Entero)-enteroanastomose (GE) mittels einer prospektiven Observationsstudie in einem tertiären „single center“ der interventionellen EUS.
Methode: Von August 2013 – November 2019 wurden alle konsekutiven Patienten, die einer EUS-geführten GE mit einem „Lumen-apposing“ Metall-Stent (LAMS; Hot-AXIOS™ Stent; Boston Scientific) zur palliativen Behandlung eines „Afferent loop“-Syndroms (ALS) bzw. malignen (neu: benignen) „Gastric-outlet-obstruction”-Syndroms (GOO) unterzogen worden waren, in einer Computer-basierten Datei erfasst. Postinterventionell wurde ein Ultraschall-Kontrolle zum Nachweis des entlasteten afferent loops oder Magens, einer rückläufigen Cholestase und der adäquaten Stentplazierung als auch zum Ausschluss möglicherKomplikationen. Der Stent verblieb in situ (bis zum Tod des Patienten mit einer malignen Erkrankung). Die „follow-up“-Periode erstreckte sich bis zum Tod.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 33 Prozeduren (ALS: n=17/33 [51,5 %]; GOO: n=16/33 [48,5 %]) bei 32 Patienten durchgeführt – ein Patient mit AFS und GOO; Frauen: 65,6 %; mittleres Alter: 65,6 [Streubreite: 43-85] Jahre). Im follow-up warenzwei Fälle nicht zu verfolgen. Vorwiegend wurden Gastrojejunostomien mit einem Hot-AXIOS-StentTM (n=26; 89,6 %) angelegt; zusätzlich zwei Jejunojejunostomien (n=2; 7 %) und eine Duodenojejunostomie (n=1; 3,4 %).
Die Stentplatzierung wurde bei 29/33 Prozeduren erreicht (technische Erfolgsrate: 87,9 %). Eine Operation war in 3/33 Fällen (9 %) der nicht erfolgreichen AXIOS-StentTM-Platzierung für GOO erforderlich; ein Individuum (3 %) mit ALS wurde mittels EUS-geführter Hepaticogastrostomie (HG) versorgt.
Klinischer Erfolg in der ALS-Gruppe (charakterisiert durch Regression der Cholestase oder Erschlaffung des afferent loops) wurde in allen Fällen dokumentiert (n=16/16; 100 %), in der GOO-Gruppe (mögliche orale Nahrungsaufnahme) in 11/13 Fällen (84,6 %).
Leichte bis schwere Komplikationen traten in 6/33 (18,2 %) Fällen auf (Infektion: n=2; Schmerzen, peptische Jejunitis, AXIOS-StentTM-Dislokation während einer Endoskopie durch den AXIOS-StentTM: jeweils n=1 [3 %]). Ein Patient (n=1/33; 3 %) starb an einem hämorrhagischen Schock am vierten postinterventionellen Tag.
Während des follow-ups wurden Reinterventionen wegen insuffizienter Drainage, Stentocclusion, Stent-Einwachsen in die Magenwand oder GI-Motilitätsproblemen erforderlich. Eine Drainage wurde mittels Ballondilatation, Platzierung von Plastikprothesen oder Metallstent, Säuberung des AXIOS-StentsTM, JET-PEG, Ventil-PEG, Duodenalstent oder EUS-geführter HG erreicht.
In zwei Fällen wurde eine minimal-invasive endoskopische Intervention über den AXIOS-StentTM vorgenommen. In einem dritten Fall trat eine AXIOS-StentTM-Dislokation ein, die zu einer dringlichen Op veranlasste.
Schlussfolgerung: Bei Patienten mit ALS oder GOO mit palliativer Intention (und als eine sehr neue Indikation: mit benignen Läsionen) kann die EUS-geführte GE mit einem AXIOS-StentTM als ein technisch machbares und sicheres minimal-invasives Herangehen bei ausgiebiger Expertise in der interventionellen Endoskopie/EUS und adäquatem “back-up“ durch eine suffiziente Viszeralchirurgie in Betracht gezogen werden.
Ziel: Bei der Gallenblasen-Adenomyomatose handelt es sich um eine seltene, benigne Erkrankung der Gallenblase mit Verdickung aller Wandschichten. Diese Studie bildete die Häufigkeit der Gallenblasen-Adenomyomatose im Rahmen der Ultraschall-Diagnostik einer Ambulanz ab. Außerdem ermittelten wir die Alters- und Geschlechtsverteilung und ordneten die Erkrankung differentialdiagnostisch im Kontext von häufigen Gallenblasenerkrankungen ein. Wir wollten die korrekte präoperative Charakterisierung und Differenzierung von polypoiden Läsionen der Gallenblasenwand präzisieren und so unnötige Cholezystektomien aufgrund der Fehldiagnose eines Gallenblasenpolypen vermeiden sowie eine angemessene klinische Entscheidung treffen zu können.
Material und Patienten: Es wurden über 3243 Patienten im Rahmen einer Abdomen-Sonographie untersucht. Alle Patienten wurden von einem erfahrenen Untersucher mittels B-Bild in Graustufen und Farbdopplersonographie untersucht. Es wurden Ultraschallsysteme mit 5 MHz Konvexschallköpfen verwendet.
In der retrospektiven Sichtung der erhobenen Gallenblasenbefunde wurden die sonografischen Charakteristika der Adenomyomatose beschrieben und der Typ (fokal, segmental, diffus) zugeordnet.
Ergebnisse: Von den 3243 Patienten wurden 569 (17,6 %) aufgrund unvollständiger Befunde oder Zustand nach Cholezystektomie von der Studie ausgeschlossen. Eingeschlossen wurden 2674 Patienten mit einem mittleren Alter von 56 Jahren. Hiervon waren 1181 Männer (44,2 %) und 1493 Frauen (55,8 %). 123 Patienten (4,6 %) zeigten sonographisch Gallenblasenpolypen. Bei 32 Patienten (1,2 %) wurde eine Adenomyomatose diagnostiziert. Von 32 Patienten mit Adenomyomatose waren 13 Männer (40,6 %) und 19 Frauen (59,4 %). Das mittlere Alter betrug 59,5 Jahre. Bei 9 Patienten (28,1 %) lag zusätzlich zur Adenomyomatose eine Cholezystolithiasis und bei 2 Patienten (6,3 %) eine Cholezystolithiasis mit Cholezystitis vor. 3 der Patienten (9,4 %) mit Adenomyomatose zeigten Gallenblasensludge. 16 Patienten (50,0 %) wiesen eine diffuse (generalisierte) Form der Wandverdickung auf. 15 Patienten (46,9 %) zeigten eine fokale Form mit Lokalisation im Fundus. Bei einem Patienten (3,1 %) wurde eine zirkumferente Wandverdickung (segmentale Form) diagnostiziert.
Diskussion: Eine Autopsiestudie gibt eine Prävalenz der Adenomyomatose von ca. 1 % an. Die gefundene Häufigkeit der Gallenblasen-Adenomyomatose im Rahmen der Ultraschall-Diagnostik einer Ambulanz weist auf eine Prävalenz von 1,2 % hin. Nur 2 der Adenomyomatose-Patienten (6,3 %) bedurften einer Cholezystektomie aufgrund einer Cholezystitis. Die sonographische Abgrenzung dieser beiden Fälle gelang gut. Der Ultraschall stellt demnach eine geeignete Methode zur Beurteilung der Adenomyomatose dar.
Hintergrund: Interleukin-6 (IL-6) ist ein vielseitig wirkendes Zytokin und reguliert u.a. Entzündungsantworten. Es werden mindestens zwei Mechanismen unterschieden: Im classic signaling bindet IL-6 an den membranösen IL-6R-Komplex (mIL-6R/gp130), im trans-signaling hingegen bildet IL-6 mit dem löslichen IL-6R (sIL-6R) einen Komplex, der folglich an ubiquitär vorkommendes gp130 bindet. Beide Formen induzieren intrazelluläre Signalkaskaden via JAK/STAT, worin STAT3 zu pSTAT3 phosphoryliert wird und in dimerisierter Form als Transkriptionsfaktor fungiert. Classic signaling wird eine anti-inflammatorische und trans-signaling eine pro-inflammatorische Wirkung zugeschrieben. Das Medikament sgp130Fc (Olamkizept, FE 999301) neutralisiert den IL-6/sIL-6R-Komplex und inhibiert somit selektiv trans-signaling. Im Rahmen einer Open-Label Studie (FUTURE) wurde sgp130Fc in Patienten mit aktiver CED erstmals therapeutisch erprobt.
Methoden: In der Ausgangslage zeigten 16 Patienten mit CED (UC=9, CD=7) moderat bis schwere Entzündungsaktivität (Median: Mayo 10; HBI 10) bei hohen Inflammationsmarkern (Median: CRP 23mg/l, max. 89,9 mg/l; fäkales Calprotectin 3000mg/g, max. 6000mg/g). Über 12 Wochen erhielten alle Patienten jede zweite Woche 600 mg sgp130Fc i.v. Um das Therapieansprechen zu untersuchen, wurden Blut- und Stuhlproben sowie Biopsien aus dem Sigma an verschiedenen Zeitpunkten gesammelt (+4h, +24h, +3d, +2w, +4w…+14w). Aus ihnen wurden klinische Parameter, die Pharmakokinetik und pSTAT3/STAT3-Verhältnisse in PBMCs mit einem STAT-Assay bestimmt. Die Biopsien wurden immunhistochemisch bezüglich der molekularen Expression von pSTAT3, Ki-67, CD3, CD68 und MPO untersucht. Dabei wurden pSTAT3+ und Ki-67+ Zellen jeweils separat in Epithel und Lamina propria (LP) pro Sichtfeld ausgezählt, während CD3+, CD68+ und MPO+ Zellen pro Sichtfeld gezählt wurden. Die Immunhistochemie (IHC) wurde bezüglich signifikanter Unterschiede zwischen der Remissions- und der Nicht-Remissionsgruppe untersucht und Korrelationen zwischen IHC und klinischen Daten wurden analysiert.
Ergebnisse: Alle Probanden vertrugen sgp130Fc und es traten keine lebensbedrohlichen Nebenwirkungen auf. Drei Probanden (UC=2, CD=1) gingen in klinische Remission mit endoskopischer Heilung. Die Plasmakonzentration sgp130Fc´s war stets gleichermaßen in beiden Gruppen vorhanden und die biologische Aktivität des Medikaments wurde in vitro nachgewiesen. Reduktionen der klinischen Parameter gab es in beiden Gruppen, jedoch stärker und stabiler in der Remissionsgruppe. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen lagen für CRP, Calprotectin, Leukozyten, HBI und CDAI vor. Die immunhistochemische Auswertung ergab einen signifikanten Unterschied in der mukosalen pSTAT3-Expression ((W)=-36, p=0,0078). Alle immunhistochemisch-gefärbten Moleküle (außer CD68) sanken zwischen 0h und 14w in der Remissionsgruppe (R -45% bis -91%) stärker als in der Nicht-Remissionsgruppe (NR -0% bis -67%). Auffällig war der initial starke Abfall (0h bis +4h) von pSTAT3 LP in beiden Gruppen (R -53%, NR -36%) und von den Neutrophilen (MPO) in der Remissionsgruppe (R -44%; NR +16%). Es gab keine Korrelation zwischen intestinalem pSTAT3 und pSTAT3/STAT3 in PBMCs. pSTAT3 LP war signifikant und positiv mit CRP, Calprotectin und Mayo korreliert und auch für die anderen intestinalen Moleküle gab es signifikante Korrelationen.
Schlussfolgerung: Selektive trans-signaling Inhibition scheint in einigen CED-Patienten eine vielversprechende Therapiestrategie zu sein. Dabei stellt mukosales pSTAT3 einen frühen und spezifischen Parameter für die Remissionsinduktion dar. Eine größere, Placebo-kontrollierte Studie mit Olamkizept wird derzeit in Asien durchgeführt (NCT03235752), um die Daten dieser Studie zu verifizieren.
Einleitung
Die Diagnose Leberzirrhose wird selbst in Deutschland bei 75% der Patienten erst mit dem Auftreten von Komplikationen gestellt. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose haben ein hohes Risiko für die Entwicklung weiterer Komplikationen. Dabei sind die meisten chronischen Lebererkrankungen, die zu Leberfibrose führen, einer ursächlichen Behandlungsintervention zugänglich.
Ziele
Bisher ist in der Regelversorgung keine Leber-Früherkennung etabliert. Das vom Innovationsfonds des G-BA geförderte SEAL-Programm (Strukturierte Früh-Erkennung einer Asymptomatischen Leberzirrhose in Rheinland-Pfalz und im Saarland) untersucht die Umsetzbarkeit, Effektivität und Kosten-Nutzen-Bewertung eines allgemeinen Screenings auf Leberfibrose im deutschen Gesundheitssystem.
Patienten und Methodik
Im Rahmen des SEAL-Projekts wird in Rheinland-Pfalz und im Saarland bei ca. 16.000 Versicherten der AOK im Rahmen des hausärztlichen Check-Up-35 ein Screening auf erhöhte Leberwerte durchgeführt. Bei Überschreiten eines Risikoscores erfolgt die Überweisung an einen Gastroenterologen und weiterführend die Vorstellung in einem universitären Leberzentrum. Endpunkte sind neben der Leberfibrose-Diagnoserate Daten zur Epidemiologie von Leberwerterhöhungen sowie zur Kosten-Effektivität.
Ergebis
Bislang wurden über 7.100 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren rekrutiert. Von den untersuchten Patienten zeigten 11% bzw. 6% eine erhöhte ALT- bzw. AST-Aktivität. Ungeachtet dessen, dass bei 499 Patienten bereits bei der Aufnahme eine Lebererkrankung bekannt war, zeigten weitere 11% der Patienten ohne bekannte Lebererkrankung erhöhte Aminotransferasen. Insgesamt konnte bei 307 Patienten eine erhöhte ALT oder AST mit einem auffälligen APRI-Score ≥ 0,5 festgestellt werden, von denen 76% bisher keine chronische Lebererkrankungen diagnostiziert worden war. Bei 245 Patienten erfolgte eine Überweisung zum Facharzt oder Leberzentrum zur weitergehenden Diagnostik und Therapie.
Schlussfolgerung
Die Etablierung einer Früherkennung von Lebererkrankungen wird von Fachgesellschaften und in der Literatur kontrovers diskutiert. Diese ersten Daten zeigen bereits, dass ein relevanter Anteil der Bevölkerung unter einer Erhöhung der Transaminasen bei nicht bekannten Lebererkrankung leidet. Das SEAL-Projekt wird weitere Daten zu Umsetzbarkeit, Effektivität und Kosten-Nutzen-Bewertung in Deutschland liefern und wesentliche Evidenz zur Sinnhaftigkeit einer solchen Maßnahme beitragen.
Background: Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) - a severe complication of liver cirrhosis - is driven by bacterial translocation. Although it is known that bacterial translocation is promoted by immune dysfunctions, increased intestinal permeability and bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis, the detailed mechanism of SBP development is still unknown. The p53-family seems to play a crucial role in liver cirrhosis and SBP. Therefore, we studied the regulation of p53 family members in an in vitro model and intestinal biopsies of patients with liver cirrhosis. Additionally, cell death as a p53 family target function was investigated.
Methods: Intestinal biopsies of 19 controls and 9 patients with liver cirrhosis (5x child-pugh A, 4x child-pugh C) were included in the study. For analysis of the p53 family, mRNA and protein levels of p53 and p73 were analyzed. Moreover, we established an intestinal in vitro model with two HCT-116 epithelial cell lines (HCT-116 p53wt vs. HCT-116 p53-/-). To mimic bacterial overgrowth, HCT-116 cells were cocultured with Escherichia coli (ATCC25922, O6:Hnt) at different concentrations for up to 4 hours. Regulation of p53 and p73 were studied by Western blot. Additionally, cell death as a p53 family target function was investigated. Therefore, cleaved Caspase-3 and cleaved PARP were analyzed on protein level and flow cytometry (AnnexinV-APC/DAPI) in presence of caspase-inhibitor zVad-FMK (50µM) was performed.
Results: No significant differences with regard to age or sex were observed between liver cirrhosis and control patients. Two child-pugh class C patients developed SBP after colonoscopy while another two child-pugh class C patients had exhibited a SBP prior to colonoscopy. Compared to controls, patients with advanced liver cirrhosis showed diminished p53 and p73 on RNA and protein level.
Co-incubation of HCT-116 cells with E. coli resulted in a transient induction of p73 protein levels in a time- and dose-dependent manner. However, in accordance with the ex vivo data, after 4 hours levels of p53 and p73 were markedly reduced. Despite reduced levels of p53 family members, a high rate of cell death after E. coli stimulation was shown. However, Western Blot and FACS analysis revealed that there was no apoptosis-dependent cell death.
Conclusion: Advanced liver cirrhosis is accompanied with reduction in intestinal expression of p53 family members. Active bacteria trigger these reduction and this mechanism might contribute to prolonged bacterial replication and SBP development. To antagonize a high bacterial burden, intestinal epithelial cells induce an apoptosis-independent cell death. In summary, there is a new role of p53 regulation in bacterial infection like SBP.
Endosonographisch-geführte Drainagen gewannen innerhalb der letzten Jahre zunehmende Bedeutung als eine vielversprechende therapeutische Möglichkeit der internen Ableitung liquider intraabdomineller Areale. Bei konservativ nicht hinreichend therapierbaren, perkutan nicht erreichbaren Entzündungsarealen des Abdomens und insbesondere des kleinen Beckens stellt dieses Verfahren eine neue, minimalinvasive Therapiemethode dar.
Zwischen April 2015 und Oktober 2019 wurden 10 Patienten am SRH-Wald-Klinikum Gera mit Abszessformationen des Abdomens unterschiedlicher Genese mittels transrektaler und -kolischer endosonographisch-gestützter Drainage versorgt. Verwendet wurden vollständig beschichtete, selbstexpandierende Metallstents (AXIOS™). Als technischer Erfolg galt die Konnektion des unteren Gastrointestinaltraktes mit einem angrenzenden, flüssigkeitsgefüllten Hohlraum mit konsekutivem Abfluss des liquiden Materials. Ein innerhalb der transabdominellen Sonographie-Kontrolle kollabierter Abszess verbunden mit regredienter Symptomatik wurde als klinisch erfolgreich definiert.
Das mediane Alter der behandelten Patienten betrug 60 Jahre. Ursächlich für das Vorliegen der intraabdominellen, überwiegend pelvinen, Abszesse sind innerhalb des Kollektivs folgende Primärerkrankungen: Akute Appendizitis (20 %, 2/10), nekrotisierende Pankreatitis (20 %, 2/10), Sigmadivertikulitis (10 %, 1/10), Morbus Crohn (10 %, 1/10), iatrogene Duodenalperforation (10 %, 1/10), perisplenischer Abszess nach Gastrektomie (10 %, 1/10), perforiertes Sigmakarzinom (10 %, 1/10) und eine Kolonperforation unklarer Genese (10 %, 1/10).
In 90 % (9/10) wurde eine technisch erfolgreiche Intervention möglich, davon konnten 100 % (9/9) im Verlauf klinisch erfolgreich definiert werden.
In 78 % (7/9) fanden AXIOS™-Stents der Größe 10 x 10 mm Anwendung, in den übrigen Fällen jeweils 8 x 6 mm und 10 x 15 mm. Prophylaktisch sind in 56 % (5/9) zusätzliche Pigtail-Drainagen via AXIOS™ implantiert worden. In 56 % der Patienten (5/9) erfolgte präinterventionell eine perkutane Ableitung, die externen Drainagen konnten in allen Fällen nach endosonographisch-geführter Stentimplantation entfernt werden.
Bei einem Patienten kam es zur periinterventionellen Perforation (10 %, 1/10), weswegen letztlich die technisch erfolgreiche Durchführung misslang. Noch in gleicher endoskopischer Sitzung konnte die entstandene Komplikation mittels OTSC® System versorgt werden, eine chirurgische Intervention wurde nicht notwendig. Weitere peri- sowie postinterventionelle Komplikationen traten nicht auf.
Die Entlassung in die Häuslichkeit erfolgte median 4 Tage nach Intervention. Zur Entfernung der einliegenden Stents kam es median 97 Tage postinterventionell.
Bei der endosonographisch-geführten Drainage handelt es sich um eine vielversprechende Therapiemethode, transrektale und -kolische Entzündungsherde intern abzuleiten. Das Verfahren zeigt hohe technische sowie klinische Erfolgsraten und besitzt zudem eine geringe Komplikationsrate.
In der Pathophysiologie von Allergien, Reizdarm, Mastzellaktivierung und Nahrungsmittelunverträglichkeiten spielt die Aufnahme von biogenen Aminen durch den Darm neben der Histaminausschüttung durch Mastzellen eine wesentliche Rolle. Bei den genannten Krankheitsbildern berichten Patienten oft über Histamin-vermittelte Symptome, die durch Vermeidung der entsprechenden Nahrungsmittel oder Gabe von Antihistaminika behandelt werden. Naturreine Heilerde aus eiszeitlichem Löss, einer Zusammensetzung aus Mineralien und Spurenelementen, besitzt eine große Oberfläche, entgiftet Radikale und hat das Potential zur Bindung verschiedenartigster Substanzen wie Histamin und andere biogene Amine.
In einem in-vitro Ansatz wurde zunächst geprüft, ob und in welchem quantitativen Maße Heilerde das biogene Amin Histamin binden kann. Physikalische Bindungsstudien mit 10 bzw. 40mg Histamin auf 20g LUVOS Heilerde wurde für 1 und 2h bei 37° durchgeführt und die Histaminmenge zum Zeitpunkt 0 bzw. nach 1 und 2h mittels HPLC/DAD Methode bestimmt.
In einer nicht-interventionellen Studie über 20 Tage haben 27 Pat. mit langjährigen Histamin-vermittelten Symptomen 3 x 6,5g Heilerde/die eingenommen. Ein subjektives Scoringsystem, Toleranz, Nebenwirkungen und Schmerzscore wurden erfasst, um eine evtl. mögliche Wirksamkeit der Heilerde durch einsetzende Bindung von Histamin im Gastrointestinaltrakt zu erfassen.
Im Vgl. zur Kontrolle mit 100% Recovery an Histamin konnten 20g Heilerde bei der 10- bzw. 40mg Histamindosis in-vitro eine Bindung von ca. 35% bzw. 48% des eingesetzten Histamins < 60 Minuten erreichen [∆ abs. Reduktion 0,73mg/dl bzw. 3,75mg/dl]. Eine weitere Bindung durch längere Inkubation zeigte keinen Mehreffekt. Die gebundene Histaminmenge ist in-vitro deutlich höher als die im Darm und Gewebe vorliegenden Histaminkonzentrationen, so dass Heilerde prinzipiell zur Bindung geeignet erscheint.
Bei exzellenter bis guter Verträglichkeit zeigten 7/27 Patienten (25,9%) im Vgl. zum Score vor Therapie eine sehr deutliche Rückbildung ihrer Symptome ( > 75%), 8 (29,6%) eine gute Symptomreduktion (50-75%). 5 Patienten (18,5%) verloren ihre Symptome ganz und zeigten eine vollständige Remission, 4 Pat. davon konnten auf die Histamin-freie Diät verzichten.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Luvos-Heilerde ein therapeutisch nutzbares Bindungsverhalten für Histamin zeigt. Es fand sich bei mehr als zwei Drittel der Pat. eine symptomatische Wirksamkeit. In Anbetracht der zunehmenden Anzahl von Allergien, HIS und Mastzell-bedingten Erkrankungen kann Heilerde eine potentielle bedeutsame, nicht-immunsuppressive Therapiealternative darstellen.
Objective
Therapeutic approaches to inflammatory bowel diseases (IBD) include targeting integrins that mediate adhesion and migration of inflammatory lymphocytes to the gastrointestinal (GI) tract. In the era of Anti-integrin therapies in IBD, it is important to understand the relative contributions of integrin family members to lymphocyte migration and retention in the GI tract.
Methods
To dissect the role of β7 integrins in lymphocyte trafficking, we used the KikGR transgenic mouse model which ubiquitously expresses a green-to-red photoconvertible protein. After treatment with antibodies against α4β7, αEβ7, β7 (which targets both α4β7 and αEβ7), or a control, mesenteric lymph nodes (MLNs) were surgically exposed to violet light to photo-convert cells from KikG (green fluorescence) to KikR (red fluorescence). Frequency of KikR+ CD8+ T cells in the colon lamina propria was then analysed by flow cytometry.
Results
Compared with controls individual blockade (5 experiments/group) of either α4β7 or αEβ7 integrin reduced CD8+ T cell localization to the colon lamina propria from mesenteric lymph nodes to (mean) 52.1% or 54.6% (both P < 0.05), respectively, whereas blockade of both led to a greater reduction in CD8+ T cells (29.1% with both, Anti-αEβ7 + Anti-α4β7, or 26.4% with Anti-β7; P < 0.001/ < 0.01). Compared with single blockade, reduction by dual blockade (Anti-αEβ7 + Anti-α4β7 or Anti-β7) was also significant (P < 0.05 each). Further, we demonstrate superior reductions in both polyclonal and antigen-specific effector T cell accumulation in the intestinal mucosa following concurrent inhibition of both β7 integrins as compared with single blockade of either α4β7 or αEβ7. Additional experiments using intra-vital two-photon microscopy to image mucosal CD8+ T cells from the luminal side of the small intestine showed that αEβ7-expressing T cells actively migrate within the epithelium and can travel across the basement membrane between subepithelial regions and lamina propria compartments. Importantly, blockade of αEβ7 or its ligand E-cadherin reduces T cell interactions with the basolateral epithelial surface. Lastly, blockade of αEβ7, but not α4β7, reduces the retention time of activated effector T cells in the intestinal mucosa.
Conclusions
Our results suggest a model in which cell migration to the gut mucosa is mediated through α4β7 while activated effector T cells are retained in the lamina propria and intra-epithelial space via αEβ7:E-cadherin interactions. Co-blockade of α4β7 and αEβ7 leads to a greater reduction of T cell accumulation in GI tissues through a stepwise inhibition of T cell migration and subsequent tissue retention. Our data also suggest that a therapeutic blockade of both α4β7 and αEβ7, such as that provided by etrolizumab, may provide more effective inhibition of T cell trafficking to the gut and their inflammatory effects on the gut lining when compared to blockade of each integrin alone to impact the pathogenesis of IBD.
Fallbeispiel
Vorgeschichte. Ein 65 Jahre alter, männlicher Patient wurde von einem peripheren Krankenhaus primär gefäßchirurgisch zuverlegt, nachdem sich CT-morphologisch bei post-prandial exazerbierten abdominellen Schmerzen eine interventionsbedürftige Stenose der Arteria mesenterica superior gezeigt hatte. Bei gleichzeitig chronischer Diarrhoe wurde präinterventionell eine gastroenterologische Aufarbeitung erbeten.
Anamnese. Der Patient berichtete eine seit etwa vier Monaten bestehende Durchfallsymptomatik mit bis zu 20 wässrigen Stühlen pro Tag. Mikrobiologische und endoskopische Diagnostik waren extern bereits wiederholt erfolgt ohne wegweisenden Befund, mit Ausnahme einer Laktoseintoleranz. Vorbekannt war eine arterielle Hypertonie mit entsprechender Dreifachtherapie.
Befunde. In der erneuten Koloskopie zeigte sich ein ischämisch DD maligne imponierendes Ulkus im Bereich der rechten Flexur, histologisch ohne Malignitätsnachweis. Im gesamten Gastrointestinaltrakt zeigte sich ein histologisch zu einer schwersten destruktiven Zöliakie passender Befund. Serologisch bestand in den erneut wiederholt durchgeführten Untersuchungen weiterhin kein Hinweis auf eine Zöliakie, so dass eine schwere Enteropathie unklarer Genese DD ischämisch mit a.e. sekundärem Laktasemangel diagnostiziert wurde.
Therapie und Verlauf. Es erfolgte die gefäßchirurgische Sanierung, hiernach Entlassung mit Empfehlung zur Ernährungsberatung sowie Wiedereinbestellung zur Abheilungskontrolle nach drei Monaten. Endoskopisch zeigte sich in der Nachuntersuchung eine vollständige Remission sowohl des Ulkus als auch der Enteropathie. Der Patient berichtete, dass die Durchfallbeschwerden postinterventionell zunächst fortbestanden hätten. Im Rahmen der Ernährungsberatung sei ein Auslassversuch der vorbestehenden Olmesartan-Therapie empfohlen worden. Nach Absetzen der Medikation hätte sich der Stuhlgang innerhalb weniger Tage normalisiert. Somit ergab sich als Diagnose eine Olmesartan-assoziierte Enteropathie.
Diskussion
Die Zöliakie-ähnliche Enteropathie ist eine ursprünglich als Olmesartan-spezifisch angesehene, seltene unerwünschte Arzneimittelwirkung der Angiotensin-1-Rezeptor-Antagonisten [1]. Die Symptomatik tritt Monate bis Jahre nach Therapiebeginn auf. Ausgeprägter Gewichtsverlust ist nicht ungewöhnlich. Ein kausaler Zusammenhang wurde in einigen Fallserien durch Reexpositionsversuche belegt [2]. Im vorliegenden Fall wurde die Diagnosestellung durch die Verwendung eines Dreifachkombinationspräparates bzw. des entsprechenden Handelsnamens in der Patientenkurve verkompliziert. Der aktuelle Fall soll daher nicht nur auf die Olmesartan-assoziierte Enteropathie hinweisen, sondern auch als Plädoyer für die konsequente Verwendung von Wirkstoffnamen und die allgemeine differentialdiagnostische Berücksichtigung unerwünschter Arzneimittelwirkungen verstanden werden.
Einleitung:
Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung des Dünndarms, die sich durch eine Glutenunverträglichkeit/Weizenallergie äußert. Allein in Deutschland sind von dieser Krankheit etwa 800.000 Menschen betroffen. Die meisten Fälle sind nicht diagnostiziert.
Der schwere akute Beginn der Zöliakie, auch Zöliakie-Krise genannt, ist sehr ungewöhnlich und bei Erwachsenen noch nicht gut dokumentiert. In der Literatur sind bisher nur etwa 20 Fälle beschrieben. Die Zöliakie-Krise ist eine lebensbedrohliche Komplikation der Zöliakie.
Fallbericht:
Wir berichten hier über eine 24-jährige Patientin mit einem schwerwiegenden Verlauf einer Zöliakie. Die Patientin stellte sich vor mit seit einem Monat bestehenden Durchfällen und Erbrechen gefolgt von Malabsorptionssyndrom mit Gewichtsverlust, Anasarka, Elektrolytstörungen, Bizytopenie, Gerinnungsstörung und erhöhten Transaminasen. Magen-Darm-Symptomen hatte die Patientin bisher noch nie, nur hin und wieder leichte periphere Ödeme. Auch ein stark erhöhter Wert für Transglutaminase IgA konnte nachgewiesen werden. Die Patientin wurde auf die Intensivstation zur Überwachung aufgenommen. Endoskopisch konnte eine atrophe Duodenalmukosa gezeigte werden. Histologisch wurde eine lymphozytäre Duodenitis, passend zu einer Zöliakie, diagnostiziert. Hinweise auf ein Lymphom ergaben sich nicht. Die Koloskopie war unauffällig. Bei Blutbildveränderungen mit ausgeprägter Anämie sowie Hämolyse ließen sich im Coombs-Test Wärmeantikörper nachweisen. Nach Transfusion eines Erythrozytenkonzentrates zeigte sich ein adäquater Hämoglobin Anstieg. Im Verlauf konnten wir mehrmalig Bradykardien aber ohne klinische Relevanz beobachten. Hinweise auf eine Endokarditis ergaben sich weder in einer transthorakalen noch transösophagealen Echokardiographie. Nach Beginn einer glutenfreien Diät, Calcium und Folsäure Substitution wurde ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen erzielt. Auch laborchemisch zeigte sich eine deutliche Verbesserung. Nach zwei Wochen Intensivaufenthalt konnte die Patientin auf die Normalstation verlegt werden.
Diskussion und Schlussfolgerung:
Die Zöliakie-Krise ist eine seltene Erstdarstellung einer Zöliakie, die durch schwere Durchfälle, Dehydratation, Gewichtsverlust, Hypoproteinämie und Stoffwechsel- und Elektrolytstörung gekennzeichnet ist. Trotz ihrer Seltenheit, sollte die Zöliakie-Krise daher bei Patienten mit offensichtlich ungeklärter chronischer Diarrhoe in Betracht gezogen werden. In den früheren Fallberichten wurden Corticosteroide als Therapie für variable Zeiträume verwendet. Im Laufe der Zeit wurde jedoch klar, dass die frühzeitige Erkennung der Zöliakie und dann der glutenfreien Diät bei diesen Patienten deutlich besser ist. Das Risiko eines Refeeding Syndroms sollte evaluiert werden, wenn eine glutenfreie Diät eingeführt wird. Bei unserer Patientin sind keine weiteren Komplikationen aufgetreten.
Hintergrund:
Die partielle Milzarterienembolisation ist ein nicht-chirurgisches Verfahren, welches zunächst für die Behandlung des primären und sekundären Hypersplenismus etabliert wurde. Bereits im Jahre 1973 erfolgte durch Madison die erste Milzembolisation bei Hypersplenismus mittels eines Blutkoagels. Heute wird die Milzarterienembolisation bei verschiedenen Erkrankungen, einschließlich der Rescue- Behandlung von Ösophagus- und Fundusvarizen bei portaler Hypertension und/oder Milzvenenthrombose angewandt. Weiterhin ist sie eine sehr gute Alternative zur Splenektomie. In vielen Studien konnte eine signifikante Reduktion der Häufigkeit von Varizenblutungen durch eine Milzarterienembolisation nachgewiesen werden. Zudem kommt es postinterventionell oft zu einer Verbesserung der Leberfunktion.
Klinische Fälle:
Neun Patienten mit Ösophagusvarizen Grad III-IV- und Fundusvarizen die mittels Milzarterienembolisation als Rescue-Therapie behandelt wurde, werden dargestellt. Endoskopische Therapieoptionen waren aufgrund von Fundusvarizen nicht erfolgsversprechend. Auch die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) war auf Grund der Anatomie nicht möglich. Die Interventionen wurden innerhalb von drei Jahre am Universitätsklinikum Regensburg durch das Institut für Röntgendiagnostik durchgeführt. Alle Patienten hatten aufgrund verschiedener Grunderkrankungen eine ausgeprägte portale Hypertension: Faktor V Leiden, JAK2 Mutation, Primär sklerosierende Cholangitis, Polycythemia vera. Bei allen neun Patienten wurde die Milzarterienembolisation erfolgreich durchgeführt. In der anschließenden Gastroskopie zeigte sich eine signifikante Abnahme der Ösophagus- und Fundusvarizen, welche dann als Grad II oder niedriger eingestuft wurden. Bei keinem Patienten kam es in der Zeit nach der Intervention zu einer varikösen Blutung. Laborchemisch kam es stets zu einer Verbesserung. Schwere Komplikationen wurden nicht beobachtet.
Diskussion und Schlussfolgerung:
Bei Patienten mit portaler Hypertension und konventionell nicht beherrschbaren Ösophagus- und Fundusvarizen kommt es nach Milzarterienembolisation zu einer signifikante Reduktion der Blutungsereignisse (Reduktion von Varizenblutungen um 80%/Jahr) sowie zu einer anhaltenden klinischen und laborchemischen Verbesserung der Leberfunktion. Durch Verbesserung der verfügbaren Technologien und des interventionellen Vorgehens konnten die Komplikationsrate deutlich reduziert werden.
Wie in unseren klinischen Fällen gezeigt, ist die Milzarterienembolisation eine gute Therapieoption für Patienten mit Ösophagus- und Fundusvarizen, welche endoskopisch und mittels TIPS nicht beherrschbar sind. Bei allen neun Patienten zeigte sich ein sehr guter Therapieerfolg sowie eine deutlich gesteigerte Lebensqualität.