Das Proteasom-assoziierte-autoinflammatorische Syndrom (PRAAS) ist eine extrem seltene kongenitale Interferonopathie mit hoher Morbidität und Mortalität. Bei dieser Erkrankung kommt es zu einer generalisierten Autoinflammation, die durch eine Fehlfunktion des Ubiquitin-Proteasom-Systems ausgelöst wird. Bislang beschriebene PRAAS-verursachende Mutationen sind auf Gene beschränkt, die für Komponente des proteasomalen Kernkomplexes und Assemblierungshelfer kodieren. Diese Mutationen können sowohl monogenetisch (homozygot oder compound heterozygot) als auch digenisch sein.
Bei einem Patienten mit klinisch bestätigtem PRAAS konnten wir eine signifikant erhöhte Expression von Interferon-stimulierten Genen nachweisen. Mittels Whole-Genome-Sequenzierung konnten wir zeigen, dass dieser Patient keine genomischen Veränderungen in einem der zuvor publizierten PRAAS-assoziierten Gene aufweist.
In primären Fibroblasten des Patienten konnten wir PRAAS biochemisch anhand einer gestörten Proteinhomöostase durch eine reduzierte Proteasomenaktivität und die gleichzeitige Akkumulation von Ubiquitin-Protein-Konjugaten bestätigen. Mit Hilfe einer Trio-Exom-Sequenzierung konnten wir bei diesem Patienten eine väterlich vererbte Variante identifizieren, die den Proteasomaktivator PSME4 betrifft, sowie zwei mütterlich vererbte Varianten innerhalb der Ubiquitin-E3-Ligase HECW2 und der Aminosäure-Sensorkinase EIF2AK4 (auch als GCN2 bezeichnet). In silico-Vorhersagen klassifizieren diese Varianten als krankheitsauslösend.
Interessanterweise exprimierten Zellen, die diese heterozygoten Varianten trugen, die entsprechenden unbeeinflussten Allele auf Proteinebene nicht, was auf einen dominanten negativen Wirkmechanismus hindeutet.
Darüber hinaus war analog zu anderen PRAAS-Patienten,die Proteasombeeinträchtigung bei unserem Probanden mit einer erschöpften Unfolded Protein Response in den IRE1α-, ATF6- und PERK-Signalkaskaden assoziiert.
Daher schlussfolgern wir, dass ebenfalls Mutationen in Genen, die für Proteasom-Aktivatoren und/oder Protein-Ubiquitinierung kodieren, auch multigene PRAAS verursachen können.
Hintergrund: Autoinflammatorische Erkrankungen (AID) sind seltene chronische Erkrankungen. Sie betreffen Kinder, Jugendliche und Erwachsene. Durch Störungen im angeborenen Immunsystem kommt es zur Ausschüttung von (pro-)inflammatorischen Zytokinen mit Krankheitsschüben und systemischer Inflammation. Durch effektive Therapie können Morbidität und Mortalität verhindert werden. Das Monitoring der Krankheitsaktivität ist ein zentraler Bestandteil im AID-Management. Der Autoinflammtory Disease Activity Index (AIDAI) ist ein validiertes AID-Beschwerdetagebuch (1). Basierend auf dem AIDAI (2) ergänzt um Fragen zur Schulfehlzeit, Beeinträchtigung des Soziallebens, und einer Müdigkeitsskala wurde das Symptomtagebuch myAIDAI entwickelt. Zur Optimierung des AID-Managements und zur Erleichterung des Krankheitsaktivitäts-Monitorings für AID-Patienten wurde myAIDAI als eine mobile Pilot-Applikation (arcTmobile) entwickelt.
Fragestellung: Ist die Pilot-App arcTmobile benutzerfreundlich, gebrauchs- und alltagstauglich im Krankheitsaktivitäts-Monitoring bei AID?
Material und Methoden: In dieser 3-monatigen prospektiven Pilotstudie wurden Patienten ≥ 2 Jahre mit Familiärem Mittelmeerfieber (FMF), Cryopyrin-assoziiertem periodischem Syndrom (CAPS), Hyper-Immunglobulin D Syndrom, Tumornekrose-Faktor assoziiertem Syndrom (TRAPS) und unklassifizierter AID nach Unterzeichnung des Informed Consent eingeschlossen. Ausschlusskriterien waren (i) fehlender Internetzugang, (ii) Sprachbarriere, (iii) kein Handy/Tablet. Die via arcTmobile App erfassten Daten werden unter Beachtung des Datenschutzkonzepts an die Integrated Mobile Health Research Plattform (IMeRA) des Universitätsklinikums Tübingen übertragen, wo sie für die Ärzte einsehbar und auswertbar sind. Am Studienende erfolgt die Evaluation der Benutzerfreundlichkeit, Gebrauchs- und Alltagstauglichkeit der Pilot-App arcTmobile mit den Fragebögen (i) System Usability Scale (SUS) und (ii) Usefulness, Satisfaction and Ease of Use (USE).
Ergebnisse: Von den 16 Patienten (13% FMF, 6% TRAPS, 75% CAPS, 6% unklassifizierte AID) waren 50% weiblich. Eine Interleukin (IL)-1 Inhibition hatten 88%, 12% eine IL-6 Inhibition. Das Durchschnittsalter lag bei 17.6 Jahren (4.2 - 53.1 Jahre). Die Fragebögen werden Ende Mai 2020 nach Abschluss der Testphase erwartet. Die Auswertung wird auf dem Kongress präsentiert.
Diskussion und Schlussfolgerung: Mobile Apps werden in der Medizin zunehmend eingesetzt. Es gibt aber kaum bzw. keine publizierten Anwendungserfahrungen zu Mobilen Apps bei AID. Daten aus anderen chronischen Erkrankungen deuten an, dass Mobile Apps das Krankheitsmanagement verbessern(3,4). Ein App-basiertes Krankheitsaktivitäts-Monitoring mit unmittelbarer Datenübertragung an AID-Zentren könnte die Patientenversorgung optimieren. Ob die in der Pilotstudie eingesetzte arcTmobile App gebrauchstauglich und benutzerfreundlich genug ist, um Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit AID sowie Ärzten zu helfen, wird aktuell evaluiert.
Background: Cytokine storm syndrome (CSS) similar to macrophage activation syndrome (MAS) is observed in severe cases of COVID-19 [1]. Also, IL-1β increase has been reported in COVID-19 patients [2]. Cytokine inhibition started early in disease course may achieve cytokine neutralization in MAS/CSS [3, 4]. Several ongoing clinical trials investigate the role of IL-1-, IL-6- and INFƔ-inhibition in COVID-19. Pediatric patients on immunosuppressive therapy (IT) seem not to be at increased risk for severe disease course [5]. So far, there is scarce data on COVID-19 in patients with autoinflammatory diseases (AID).
Objectives: To assess disease course of COVID-19 in AID patients treated with IT.
Case series: Patient (Pt) 1 is a 34 year-old women with rheumatoid arthritis and unclassified AID treated with methotrexate (MTX) 20 mg/weekly. Rhinitis, fever, headache, fatigue, cough occurred and she was tested positive for COVID-19 eleven days after symptom onset. On day 10 she reported loss of taste and gastrointestinal symptoms. On day 14 respiratory insufficiency caused need for oxygen. On day 21 computed tomography showed typical signs of COVID-19 pneumonia. On day 40 she still suffered from dyspnea, fatigue, loss of taste and muscle pain. Pt 2 is a 14 year-old girl with Cyropyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS; variant Q703K) on anti-IL-1 maintenance therapy since 5 years (Canakinumab 150 mg/month). Last administration was 25 days before diseases onset. Pt 3 is a 13 year-old boy with CAPS (variant Q703K) treated like Pt 2. Pt 2 and 3 developed fever, cough, fatigue and rhinitis 10 days after pt 1. Loss of taste was reported from day 4 to 13. On day 6 both had gastrointestinal complaints. After 14 days they recovered and anti-IL-1 maintenance therapy was administered. On day 28 a painful rash appeared on both arms of pt 3. As all patients live in the same household, pt 2 and 3 were not tested but clinically diagnosed for COVID-19.
Results: Pt 2 and 3 displayed a typical but mild COVID-19 disease course without complications while on anti-IL-1 maintenance therapy. Anti-IL-1 maintenance therapy was held back in the acute episode, and restarted after 14 days. Pt 1 experienced a disease course more severe and ≥ 2 times longer than patient 2 and 3. MTX was paused since onset of COVID-19 symptoms.
Discussion: As excessive IL-1 seems to be involved in COVID-19 immunopathology, anti-IL-1 therapy may prevent a severe disease course in SARS-CoV-2 infected AID patients. Both juvenile CAPS patients on anti-IL-1 maintenance therapy showed a milder disease course compared to the adult patient on MTX. This might be due to their younger age but also due to type of IT.
Conclusion: This is one of the first reports about patients with AID on anti-IL-1 maintenance therapy with COVID-19. Data collection and merge of reports about these rare cases is needed to compile reliable insights on the effects of immunosuppression for AID on COVID-19 disease course.
Das Majeed Syndrom ist eine sehr seltene genetische Erkrankung, die sich mit einer kongenitalen dyserythropoetischen Anämie und Zeichen einer Osteomyelitis im Säuglingsalter manifestiert. Krankheitsverursachend ist eine Mutation im LPIN2 Gen. Wir berichten hier über die erste uns bekannte Patientin in Deutschland mit dieser Erkrankung.
Kurzer Fallbericht (Zusammenfassung): Säugling mit rezidivieren Schmerzepisoden und erhöhten Entzündungszeichen. Im der MRT Zeichen einer chronischen nichtbakteriellen Osteomyelitis, in der Knochenmarksaspiration Bild einer kongenitalen dyserythropoetischen Anämie. Mittels Whole Exome Sequencing Nachweis einer bisher nicht beschriebenen Mutation im LPIN2 Gen. Somit Sicherung der Diagnose eines Majeed Syndroms.
Diskussion: Das Majeed-Syndrom ist eine autosomal rezessiv vererbte monogenetische autoinflammatorische Erkrankung, die 1989 erstmals von Majeed et al. Beschrieben wurde und durch Mutationen im LPIN2-Gen verursacht wird. Es ist gekennzeichnet durch das frühe Auftreten einer chronischen nichtbakteriellen Osteomyelitis (CNO) und einer angeborenen dyserythropoetischen Anämie (CDA), die sich im ersten Lebensjahr als hypochrome, mikrozytische Anämie ausbildet. Zusätzlich kann eine neutrophile Dermatose auftreten, wobei die Pentranz der Dermatose unvollständig ist.
Betroffene Kinder können unter Knochenschmerzen, wiederkehrendem Fieber, erhöhten Entzündungsmarkern sowie einer leichten bis transfusionsabhängigen Anämie und Gedeihstörungen leiden.
Die Behandlung des Majeed-Syndroms erfolgt meist empirisch mit NSAIDs und Steroiden. Andere bisher verwendete Medikamente sind Colchicin, Methotrexat, Etanercept oder Bisphosphonat mit meist unbefriedigenden Ergebnissen.
Die neuesten Fallberichte beschrieben ein gutes Ansprechen auf die IL-1-Rezeptorblockade.
Konklusion: Bei anhaltender Unruhe und erhöhten nicht infektionsbedingten Entzündungswerten im Säuglingsalter sollte eine aseptische Osteomyelitis in Betracht gezogen werden. Wenn eine zusätzliche dyserythropoetische Anämie vorliegt, ist die Diagnose eines Majeed-Syndroms möglich. Die genetische Untersuchung des LPIN2-Gens ist für die Diagnosesicherung relevant.
Hintergrund:
Vorgestellt wird der Fall eines 8-jährigen, vormals gesunden Mädchens, nicht-konsanguiner kaukasischer Eltern, das klinisch auffiel mit rezidivierendem Antibiotika-resistenten (Amoxicillin/Clavulansäure über 10 Tage) Fieber, einer cervikalen Lymphadenopathie sowie einem Stamm-betonten polymorphen Exanthem. Laborchemisch fiel eine Panzytopenie auf. Neben einer erhöhten LDH (530 U/l), zeigten sich deutlich erhöhte humorale Entzündungsmarker wie Serum Amyloid A (432 mg/l), CrP, Ferritin (700 µg/l) und Protein S100 A8/A9 (182560 ng/ml). In der Sonographie ließen sich cervikal und supraclavikulär multiple vergrößerte (max. 4,1 cm) Lymphknoten mit Umgebungsreaktion darstellen. Weiterhin zeigte sich eine Hepatosplenomegalie mit Leber und Milz ca. 1 cm über dem altersentsprechenden Normbereich. Ein Röntgen-Thorax lieferte einen unauffälligen kardiopulmonalen Befund.
Ergebnisse:
Die infektiologische Abklärung erfolgte entsprechend der Leitlinien-konform und konnte keinen Erregernachweis erbringen. Zum Ausschluss einer malignen Genese erfolgten eine Knochenmarkpunktion und Lymphknotenexstirpation mit konsekutiver histopathologischer Aufarbeitung. Die Knochenmarkpunktion zeigte keine Hinweise für Malignität, Leishmanien oder Hämophagozytose. Histologisch bot sich das Bild eines nekrotisch veränderten Lymphknotens mit flächigen Infiltraten in Parakortex und Pulpa, das – nach Ausschluss einer Leukämie bzw. Lymphoms – das typische Bild einer Kikuchi-Lymphadenopathie (Kikuchi-Fujimoto Disease, KFD) aufwies. Eine wegen des persistierenden Fiebers initiierte Therapie mit hochdosiertem Methylprednisolon, führte zu einer raschen und vollständigen Regredienz der Symptome.
Schlussfolgerung:
Die Kikuchi-Lymphadenopathie ist eine benigne lymphohistiozytäre Erkrankung mit typischer cervikaler Lymphadenopathie und Fieber bislang unklarer Ätiologie. Die mit der Erkrankung einhergehenden möglichen weiteren Symptome sind unspezifisch und erschweren die Unterscheidung zu anderen Differenzialdiagnosen. Nach differenzialdiagnostischer Aufarbeitung konnte bei der Patientin mit den Leitsymptomen Fieber, Lymphadenopathie, polymorphem Exanthem und Organomegalie die Diagnose einer KFD gestellt werden. Diese lymphohistiozytäre, gutartige und meist selbst limitierende Erkrankung nahm hier bereits nach einer Steroidpulstherapie einen erfreulichen Verlauf mit Entfieberung und vollständiger und anhaltender Beschwerdefreiheit. Für die Diagnosefindung der KFD wesentlich ist – neben einer ausführlichen laborchemischen und apparativen Differenzialdiagnostik - eine frühe Lymphknoten-Exstirpation und eine sorgfältige histopathologische Aufarbeitung. Da die KFD auch mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert ist, sollte eine Anbindung an eine rheumatologische Ambulanz erfolgen.
Objectives: To assess the significance of whole-body magnetic resonance imaging (WB-MRI) for early diagnosis of CRMO and further to evaluate the long-term outcome by means of specific radiological parameters in comparison to clinical data.
Methods: 20 children (mean age 10.3 years, 5-14) diagnosed with CRMO were assessed at baseline (mean: 14.9 months after onset of disease) and response evaluation (28 months) using a clinical and radiological score (WB-MRI, 1.5 T, coronal T2w STIR and T1w sequences after contrast enhancement). Subsequent grouping in clinical remission and non-remission followed, and groups were reviewed regarding radiological differences. Furthermore, grouping in early versus delayed WB-MRI was performed.
Results: Diagnosis of CRMO was set after 3.2 months (mean) in the early primary WB-MRI and after 18.1 months in the delayed WB-MRI group. 96.3% and 82.6% of clinically active lesions were detected in WB-MRI, but only 37.4% of radiological lesions could be detected clinically at baseline and only 15.7% at follow-up. Response assessment in patients under medication showed a significant reduction in the number of lesions both clinically (71.3%) and radiologically (41.3%). Based on response evaluation criteria in bone lesions, 78.9% showed complete or partial remission. Furthermore, volume of lesions in partial remission declined by 29.1%. The remission group showed a significantly higher reduction of volume than the non-remission group at follow-up (P = 0.0305). Moreover, the remission group showed a significantly lower signal intensity ratio than the non-remission group already at baseline (P = 0.0473).
Conclusion: WB-MRI is an important tool both for establishing the diagnosis of CRMO and for evaluating disease activity in the follow-up. Furthermore, our investigations show a positive correlation between clinical and radiological findings: particularly a lower signal intensity ratio at baseline could possibly be of prognostic value.
Einleitung: Fieber unklarer Genese ist keine Krankheitsentität. Meist liegt der Symptomatik eine Krankheit mit atypischem oder oligosymptomatischen Verlauf zugrunde. Aufgrund der Vielzahl an zugrunde liegenden Differenzialdiagnosen lässt sich beim Fieber unklarer Genese (FuG) kein definitiver Handlungsalgorithmus formulieren. Für das Erwachsenenalter wurden Grundprinzipien in der diagnostischen Vorgehensweise bei Vorliegen eines FUO prospektiv evaluiert, welche bei der Erstellung der pädiatrischen Handlungsempfehlungen berücksichtigt wurden. Ziel dieser Arbeit sind die folgenden Fragestellungen: (1) bei wie vielen Kindern kann nach 10 Tagen unter Verwendung der pädiatrischen Handlungsempfehlungen für FuG die zugrundeliegende Erkrankungen identifiziert werden, (2) welche diagnostischen Maßnahmen sind bei der Diagnosestellung entscheidend und erbringen potentiell diagnostische Hinweise und (3) welche therapeutischen Interventionen sind bei Patienten sinnvoll, bei denen auch im Verlauf keine Ursache gefunden werden kann.
Methoden: Mit Hilfe der Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland (ESPED) wurden zwischen Mai 2016 und Dezember 2018 Fälle mit folgender Definition erfasst: (i) rektal gemessene Temperatur ≥ 38,5 °C an mindestens 5 von 10 Folgetagen, (ii) trotz Anamnese, klinischer, allgemeiner laborchemischer, infektiologischer und bildgebender Untersuchungen keine Identifikation der Fieberursache und (iii) Ausschluss von Patienten mit primärer oder sekundärer Immundefizienz/-suppression.
Abschließende Ergebnisse: Von 179 gemeldeten Fällen erfüllten 113 die oben genannten Einschlusskriterien. In 29% (33 Patienten) der Fälle ließ sich keine Fieberursache finden. In 71% (80 Patienten) der Fälle konnte unter Verwendung der Leitlinien nach mindestens 10 Tagen Fieberdauer noch eine Fieberursache identifiziert werden:
(i) SJIA in [insgesamt 29 Patienten]
(ii) Infektionen [insgesamt 20 Patienten, davon 2x Adenovirus-Infektion, 3x EBV- Infektion, 2x Coxsackie-Virusinfektion, 1x Influenza, 1x Yersiniose, 1x Typhus, 1x Virusinfektion, 1x Endokarditis, 1x Mastoiditis, 1x Pyelonephritis, 1x Nierenabszess, 1x Meningitis, 1x Pneumonie, 1xParvovirusinfektion, 1x Cytomegalievirusinfektion, 1x Influenza]
(iii) Andere Inflammationen [insgesamt 16 Patienten, 3x V.a. Autoinflammation, 2x V.a. Kawasaki, 2x V.a. inkompl. Kawasaki, 1x Kawasaki, 1x Blau-Syndrom, 1x FIRES, 2x TRAPS/CAPS, 1x M. Crohn, 1x SLE, 1x Sarkoidose, 1x Fam. Mittelmeerfieber, 1x Polyarthritis]
(iv) Unklare Inflammation [insgesamt 6 Patienten]
(v) V.a. Infektionen [insgesamt 3]
(vi) Anderes [insgesamt 6 Patienten]
Schlussfolgerung: Bei 71% (n=80) konnte unter Anwendung der in der Leitlinie vorgeschlagenen Diagnostik die Diagnose der zugrundeliegenden Erkrankung ermittelt werden. Bei 29% (n=33) blieb die Ursache trotz umfangreicher diagnostischer Schritte unklar; innerhalb dieser Gruppe entfieberten alle Patienten im Verlauf, ob mit oder ohne probatorische Therapie.
Zielsetzung:
Monogenetische autoinflammatorische Erkrankungen können mit exzessiver Interleukin(IL)-1-Freisetzung und schwerwiegenden systemischen und organspezifischen Entzündungen einhergehen. Ziel des RELIANCE-Registers ist die Untersuchung der Langzeitwirksamkeit und -Sicherheit des anti-IL-1ß spezifischen monoklonalen Antikörpers Canakinumab unter den Bedingungen der klinischen Praxisroutine bei pädiatrischen und adulten Patienten mit CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome, einschließlich Muckle-Wells-Syndrom [MWS], familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom [FCAS], multisystemische autoinflammatorische Erkrankung mit Beginn im Neugeborenenalter [NOMID]/chronisch infantiles neurologisch-kutanes-artikuläres Syndrom [CINCA]), FMF (familiäres Mittelmeerfieber), TRAPS (Tumornekrosefaktor-[TNF]-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom) und HIDS/MKD (Hyper-IgD-Syndrom/Mevalonatkinase-Defizienz).
Methoden:
Diese prospektive, nicht-interventionelle, in Deutschland durchgeführte Beobachtungsstudie mit einer 3-jährigen Beobachtungsdauer schließt Patienten ab dem Alter von 2 Jahren mit den klinisch bestätigten Diagnosen CAPS, FMF, TRAPS und HIDS/MKD ein, die routinemäßig Canakinumab erhalten. Die Dokumentation von Krankheitsaktivität, Fatigue und sozialen Beeinträchtigungen durch die Patienten sowie die Erfassung der Abwesenheitstage von Schule/Arbeit, der inflammatorischen Marker und der Remission durch Arzteinschätzung erfolgt in 6-monatigen Abständen mit einer letzten Aktualisierung bei der 18-Monats-Visite. Studienendpunkte sind die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Canakinumab. In dieser Auswertung wurde die CAPS-Kohorte untersucht.
Ergebnisse:
Bis September 2019 wurden 78 CAPS-Patienten (49% weiblich) in die 18-Monats-Interimsanalyse eingeschlossen. Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug 25 Jahre, die Dauer der Canakinumab-Vorbehandlung war 5,7 Jahre. 64 Patienten (82%) hatten MWS, 2 FCAS, 7 NOMID/CINCA, 3 atypisches CAPS und 2 keine Subtypdiagnose. Zu Studienbeginn /zur 18-Monats-Visite betrug die Patienteneinschätzung (0-10) der Krankheitsaktivität 2,2/2,8 und der Fatigue 2,9/1,7. Ein beeinträchtigtes Sozialleben gaben 49/67% und krankheitsbedingte Abwesenheitstage von Schule oder Arbeit 32,5/52% der Patienten an. Der Anteil von Patienten in Remission blieb gemäß Arzteinschätzung unverändert(72%/76%). Der CRP Wert verblieb auf niedrigem Niveau (≤0,4 mg/dL), der SAA Wert sank von 3,2 mg/dL zu Studienbeginn auf 0,5 in Monat 18. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 8 (10%) Patienten auf und umfassten je einen Fall (1,3%) von Papillitis, Brustschmerz, Tonsillitis, Appendizitis, Kreislaufkollaps, Hauterkrankungen, transitorische ischämische Attacke und Frühgeburt (Woche 31). Pyrexie trat in zwei Fällen auf (2,6).
Zusammenfassung:
Die 18-Monats-Interimsanalyse der RELIANCE-Studie zeigt, dass eine Langzeitbehandlung von CAPS-Patienten mit Canakinumab anhaltend wirksam und sicher ist.
Zielsetzung: Autoinflammatorische periodische Fiebersyndrome können mit einer exzessiven Interleukin(IL)-1-Freisetzung einhergehen, welche mit dem Anti-IL-1β-Inhibitor Canakinumab erfolgreich behandelt werden kann. Die vorliegende Studie untersucht die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Canakinumab unter den Bedingungen der klinischen Praxisroutine bei pädiatrischen und adulten Patienten mit CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome), FMF (familiäres Mittelmeerfieber), TRAPS (Tumornekrosefaktor-[TNF]-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom) und MKD/HIDS (Mevalonatkinase-Defizienz/Hyper-IgD-Syndrom).
Methoden: RELIANCE ist eine prospektive, nicht-interventionelle, multizentrische, in Deutschland durchgeführte Beobachtungsstudie mit einer 3-jährigen Beobachtungsdauer. Für Patienten ab dem Alter von 2 Jahren mit klinisch bestätigtem FMF, TRAPS bzw. MKD/HIDS, die routinemäßig Canakinumab erhalten, werden unter anderem folgende Parameter zu Studieneintritt (Baseline) sowie in 6-monatigen Intervallen erfasst: Patienteneinschätzung der aktuellen Fatigue und Krankheitsaktivität, Abwesenheitstage von Schule/Arbeit aufgrund der Studienindikation, inflammatorische Marker, Arzteinschätzung der aktuellen Krankheitsaktivität sowie Sicherheitsdaten
Ergebnisse: Diese erste Interimsanalyse beinhaltet Baseline-Daten von 41 Patienten mit FMF, TRAPS bzw. MKD/HIDS (29/10/2). Unter den Patienten waren 52/56/50% Frauen. Zur Baseline betrug das durchschnittliche Alter 26/22/11 Jahre und die durchschnittliche Vorbehandlungsdauer mit Canakinumab 2,2/1/3 Jahre. Die von den Patienten eingeschätzte Fatigue (VAS 0-10) betrug 4,4/3,4/0, die Krankheitsaktivität (VAS 0-10) 3/2,1/0. Der Anteil der Patienten mit FMF-TRAPS-MKD/HIDS-bedingten Abwesenheitstagen von Schule bzw. Arbeit in den letzten 6 Monaten betrug 17/44/100%. Die inflammatorischen Marker lagen im Normbereich (CRP 0,9/2,0/0,1; SAA 5,3/7,9/0,6). Krankheitsaktivität trat nach Arzteinschätzung in 35/11/100% der Patienen gar nicht und in 28/67/0% mild-moderat auf. In einer Subgruppe von N=16 FMF-Patienten mit bereits erfolgter 6-Monats-Visite wurden keine wesentlichen Veränderungen in Bezug auf die analysierten Parameter gefunden. Bei zwei Patienten trat je ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf (Tonsillitis 2,4%, Arthritis 2,4%).
Zusammenfassung: Die Baseline-Charakteristika der FMF-TRAPS-MKD/HIDS-Subgruppe der RELIANCE-Studie sind verfügbar. Erste Interimsdaten der FMF-Subgruppe deuten auf eine stabile Krankheitskontrolle unter einer Langzeitbehandlung mit Canakinumab hin. Weitere Intervalldaten werden analysiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Canakinumab-Langzeitbehandlung bei Patienten mit autoinflammatorischen Fiebersyndromen zu erfassen.
CRMO und pulmonale Herde
Einleitung
Die chronisch rekurrierende multifokalte Osteomyelitis (CRMO) gehört zur Gruppe der autoinflammatorischen Erkrankungen. Als extraossäre Assoziationen sind vor allem Hautauffälligkeiten bekannt, wie die palmare und plantare Pustulose, Akne, Psoriasis, sowie eine Assoziation zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Wir stellen 5 Patienten vor, bei denen im MRT zusätzlich zu den Knochenherden ein pulmonaler Signalherd gefunden wurde. Dies ist in der Literatur bisher nur in Einzelfalldarstellungen berichtet (1-5).
Methoden
Die Krankenakten der betroffenen Patienten wurden retrospektiv analysiert im Hinblick auf Anamnese, klinische Untersuchung, Laborbefunde, bildgebende Verfahren.
Ergebnisse:
5 Patienten, davon 4 Mädchen (8 - 13 Jahre alt), ein Junge (11 Jahre alt). Bei 3 der Patienten zeigte sich ein pulmonaler Herd bei Erstdiagnose der CRMO, bei zwei erst im Verlauf. Keine/r zeigte pulmonale Symptome (Husten, Fieber, Atemnot). Bei 3 war die Blutsenkungsgeschwindigkeit erhöht, sonst keine laborchemischen Auffälligkeiten. Eine Lungenbiopsie wurde bei keinem/r durchgeführt. Im Verlauf zeigte sich bei einem Patienten eine Befundstabilität, bei 3 regrediente Lungenherde, bei einer Patientin Beschwerdefreiheit nach 3 Jahren ohne bildgebende Kontrolle. 4 Patienten wurden im Beobachtungszeitraum mit NSAR, eine mit MTX und Bisphosphonat behandelt; 2 zusätzlich initial mit Antibiotika.
Diskussion:
Unsere Patienten zeigten keine pulmonale Symptomatik (Husten, Fieber, Atemnot), was gegen eine bakterielle oder virale Genese spricht. Zudem zeigte sich ein spontaner Rückgang der pulmonalen Herde unter NSAR Therapie, bzw MTX und Bisphosphonaten. Dies spricht für eine autoinflammatorische Genese der pulmonalen Herde im Rahmen der CRMO.
In der Literatur wird über insgesamt 5 Patienten mit CRMO und pulmonalen Herden berichtet, darunter 3 Kinder (1-3) und 2 Erwachsenen (4,5). Zwei der Kinder hatten keine pulmonalen Symptome, ein Mädchen hatte eine milde Symptomatik. Bei 2 wurde eine Lungenbiopsie durchgeführt ohne Keimnachweis. Eine zeigte eine unspezifische Entzündungsreaktion (2), die andere eine granulomatöse Pneumonie mit Verdacht auf Mycobacterien. Unter initialer antituberkulöser Therapie war keine Besserung zu sehen, im Verlauf dann spontane Regression (3). Die beiden Erwachsenen hatten deutliche pulmonale Symptome. Bei einem kam es zur spontanen Regression innerhalb von 2 Jahren (5), bei der anderen kam es zu einer Besserung unter Cortison (4).
Unsere Beobachtungen werden durch die Einzelfalldarstellungen in der Literatur unterstützt. Auch hier kam es zu spontaner Regression, bzw zur Besserung unter Cortison. Antibiotische Therapie war nicht wirksam.
Fazit
Wir gehen bei den pulmonalen Herden von einer extraossären Manifestation der CRMO aus.
Background: For systemic autoinflammatory diseases (AIDs) early diagnosis is crucial, but often remains a challenge despite new genetic methods. Different centres offer a variety of genetic panels. Often a comprehensive diagnostic approach would require running several panels, which is time- and cost-consuming. To improve the diagnostic pathway, a clear step-by-step approach is needed and a unified genetic panel could be a very helpful tool for paediatric rheumatologists.
Methods: We use a step-by-step approach for diagnostics in children with a suspected AID. The first step is a single gene sequencing. If no diagnosis is established or symptoms are inconclusive, we use a panel including 12 AID-related genes (CECR1/ADA2, COPA, IL1RN, IL36RN, MEFV, MVK, NLRC4, NLRP3, NOD2, PLCG2, TMEM173, TNFRSF1A). In case of inconclusive or negative results, a case conference between clinicians, immunologists and geneticists is held to discuss the results of the 3rd step, an extended research analysis. To standardize this 3rd step, we now have developed an extended AID panel consisting of approximately 80 genes.
Results: Since 2019 29 patients underwent extended genetic testing for a suspected AID. In these 29 patients, analysis was restricted to 12 frequent AID-related genes at first. Then, in 16 cases extended research analyses were performed and revealed results in 6 patients: Amongst 15 candidate variants 2 heterozygous NLRP12 variants (ACMG classification III and IV), a heterozygous EXO1 variant (III) and heterozygous BACH2 variant (II), a heterozygous PSTPIP1 variant (II) and two PIK3R2 variants in one patient (both III) were found. A thorough research analysis including prediction programmes followed by multidisciplinary case conferences is inevitable in this stage to weigh the results correctly and avoid overdiagnosis. To elucidate the significance of class III and IV variants pertinent functional laboratory readouts were introduced if available.
Since the applied 12-gene-panel does not capture other AID phenotypes, we developed an extended panel that includes 80 genes coding for diseases from different subspecialties all exhibiting autoinflammatory features (1,2).
Conclusion: A step-by-step approach for genetic testing of AIDs in children including multidisciplinary discussions or formal case conferences is essential to avoid unnecessary overdiagnosis as well as to interpret genetic test results correctly.
Existing genetic panel for AIDs both vary and overlap between centres. It is therefore necessary to establish gene panels which allow to capture all monogenic diseases important for paediatric rheumatologists. Ideally, such a gene panel should be frequently evaluated and harmonized by experts from different centres to ensure standardized application and joint evaluation in the future. We suggest to use the proposed gene panel as template for a consensus forming discussion within the GKJR about genetic testing for autoinflammatory diseases.
Hintergrund:
Golimumab (GOL) ist für die Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA) zugelassen ab einem Alter von 2 Jahren. Die Daten zur Langzeitsicherheit in dieser Indikation sind limitiert.
Fragestellung:
Über das deutsche Register für Biologika in der Kinderrheumatologie (BIKER) erfolgt ein prospektives Monitoring der Langzeitsicherheit und Wirksamkeit von GOL.
Methoden:
In dieser nicht-interventionellen Studie werden Patientencharakteristike, Baselinedaten, Therapieansprechen und Sicherheitsdaten erfasst. Diese werden verglichen zwischen Patienten, die eine Behandlung mit GOL initiieren, und kontemporären gematchten Kontrollkohorten, die entweder mit einem alternativen TNF-Inhibitor (TNFi) oder mit Methotrexat (MTX) ohne Biologikaexposition behandelt werden.
Als Parameter für die Krankheitsaktivität und das Ansprechen wurden ausgewertet: JADAS10, JIA ACR-Scores, Anzahl aktiver Gelenke und der Childhood Health Assessment Questionnaire disability-index (CHAQ-DI). Die Sicherheitsbewertungen basierten auf Berichte über unerwünschte Ereignisse (AE).
Ergebnisse/Diskussion:
Von 2016 bis 2019 wurden 55 Patienten mit GOL, 110 Patienten mit alternativen TNFi und 47 biologika-naive Patienten rekrutiert. Patienten mit GOL hatten eine längere Krankheitsdauer (6,8y vs. 4,1y und 1,0y; p < 0,001) und GOL wurde signifikant häufiger second-line eingesetzt (85% vs. 31% und 0%, p < 0,001). Die Krankheitsaktivität in der GOL Kohorte war niedriger bei Therapiebeginn im Vergleich zu MTX-Patienten, hinsichtlich Zahl aktiver Gelenke, JADAS10 und Therapie mit systemischen Steroiden. Ansonsten waren sie vergleichbar Patienten, die GOL erhielten vergleichbar zur Kohorte mit alternativen TNFi (Tabelle 1).
Bei den mit GOL behandelten Patienten zeigte sich nach 6 Monaten und darüber hinaus eine deutliches Therapieansprechen mit signifikanter Reduktion des JADAS 10 Mittelwertes von 11,3 auf 6,4 (p=0,0008), sowie JIA ACR 30/50/70/90 Ansprechraten von 56/56/35/21%. Eine JADAS-Remission und eine JADAS minimale Krankheitsaktivität wurde bei 18% und 47% nach 6 Monaten und bei 29% und 43% nach 12 Monaten beobachtet
Die Raten an AE, schwerwiegenden AE (SAE) und infektiösen AE waren vergleichbar zwischen den Kohorten: GOL-Kohorte (96, 4,2 und12,8/100PY), alternative TNFi-Kohorte (114, 5,4 und 11,8/100PY) und MTX-Kohorte (107, 2,7 und 24,5/100PY). SAE in der GOL-Kohorte waren Uveitis und JIA-Schub (je n=1). Schwerwiegende Infektionen wurden nur in der alternativen TNFi-Kohorte (Influenza n=2) gemeldet. Es wurde keine Schwangerschaften, maligne Erkrankungen oder Todesfälle gemeldet.
Schlussfolgerung:
Die Zwischenergebnisse dieser laufenden Sicherheitsüberwachungsstudie weisen auf ein akzeptables Sicherheitsprofil von GOL bei der Behandlung der pJIA hin, ohne signifikante Unterschiede zu Therapien mit alternativen TNFi oder MTX. Die Daten zum langfristigen Therapieansprechen bestätigen die nachgewiesene Wirksamkeit von GOL bei der Behandlung der pJIA.
Hintergrund:
Komorbiditäten beeinflussen die Lebensqualität und das Therapieergebnis bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) . In der klinischen Routine wird die Depression wahrscheinlich zu selten erfasst. In einer Querschnittstudie erfolgte ein Screening auf depressive Symptome mit Hilfe des einfachen und kurzen BDI- fast screen (BDI-FS), einen 7 Fragen umfassenden Selbsteinschätzungsbogen.
Methoden:
In einer Querschnittanalyse erhielten 10-17 jährige Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen mit ambulanten Kontrolluntersuchungen zwischen 1.1.2019 und 30.6.2019 den BDI-FS vorgelegt. Ein Summenscore ab 4 Punkten gilt als auffällig. Gleichzeitig wurden Alter, Geschlecht, genaue Diagnose, spezifische Therapie und Krankheitsaktivität (JADAS 10) erfasst.
Ergebnisse:
Insgesamt wurden 148 Patienten (71,6% weiblich) mit JIA befragt. 19 (13%) hatten einen auffälligen BDI-FS von ≥4, 129 (87%) waren unauffällig. Häufige Angaben waren Verlust von Freude (n=43; 29%), Mutlosigkeit (n=23; 15,5%), Traurigkeit (n=31; 20,9%) und Selbstvorwürfe (n= 26; 17,6%). 9 Patienten (6%) gaben Suizidgedanken an. Auffällige Patienten wurden einer weiteren psychologischen/psychiatrischen Behandlung zugeführt. Bei 4 (2,7) bestand eine Depression, bei 10 (6,8%) wurde eine Depression neu erkannt. 4 (2,7%) erhielten eine medikamentöse antidepressive Therapie, 8 (5,4%) eine Psychotherapie.
Beim Vergleich von Patienten mit Gesamtscore ≤ 4 hatten JIA Patienten mit einem auffälligen Score (≥4) häufiger eine Psoriasisarthritis, Rheumafaktor-positive (OR 15,1; 95%KI 1,3-175) oder negative Polyarthritis (OR 3,1; 95%KI 1,2-8,3), seltener eine Enthesitis-assoziierte Arthritis, persistierende oder extended Oligoarthritis. Die Anzahl schmerzhafter Gelenke, der JADAS10, der CHAQ-DI, die globale Einschätzung durch Arzt oder Patient waren im Mittel signifikant höher bei Patienten mit einem auffälligen BDI-FS.
Bei signifikant weniger Patienten bestanden JADAS-Remission (OR 0,3; 95%KI 0,1-0,9), JADAS-Minimale Krankheitsaktivität (OR 0,3; 95%KI 0,1-0,9) oder JADAS-akzeptable Krankheitsaktivität (OR 0,3; 95%KI 0,1-0,9).
Mehr Patienten mit einem BDI-FS ≥4 erhielten NSAR (OR 2,7; 95%KI 1,0-7,7), Steroide, Biologika, oder eine Kombination von Biologika und konventionellen DMARDs sowie eine insgesamt höhere Anzahl verschiedener Medikamente.
Schlussfolgerungen:
Der BDI-FS ist einfach in Handhabung und Auswertung. Er wird von den Patienten gut angenommen. Von den befragten JIA Patienten zeigte ein hoher Anteil (13 %) Anzeichen einer Depression. Bei 9 (6,5%) Patienten bestanden Hinweise auf Suizidalität. Auffällige Scores waren mit höherer Krankheitsaktivität trotz signifikant intensiver medikamentöser Therapie assoziiert. Nur 26% der Patienten mit auffälligem Score waren bislang psychologisch betreut. Ein Screening auf depressive Symptome im klinischen Alltag erscheint wichtig, um betroffenen Patienten eine adäquate psychologische Betreuung zu ermöglichen.
Hintergrund
Tocilizumab (TOC) ist für die Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA) zugelassen. Daten aus der klinischen Praxis sind limitiert.
Zielsetzung
Langzeitüberwachung anhand des BIKER-Registers von Patienten, die eine Behandlung mit TOC starten über mindestens 5 Jahre und Vergleich mit einer gematchten Kohorte von Patienten, die eine Behandlung mit alternativen Biologika beginnen.
Methoden
Patientencharakteristika, Krankheitsaktivität zu Beginn und im Verlauf der Therapie, Ansprechraten und Sicherheitsdaten wurden in beiden Kohorten verglichen. Parameter für das Ansprechen waren der JADAS10 und die Anzahl aktiver Gelenke. Die Bewertung der Verträglichkeit basiert auf Berichten über unerwünschte Ereignisse (AE).
Ergebnisse
Bis März 2020 wurden 161 Patienten in jeder Kohorte rekrutiert. Patienten, die TOC starteten, waren bei Behandlungsbeginn älter (12,1 vs. 10,1 Jahre (y); p < 0,0001) und hatten eine längere Krankheitsdauer (5,5y vs. 3,0 y; p < 0,0001). TOC wurde häufiger als second-line Biologikum eingesetzt (84% vs. 13%, p < 0,0001). Ansonsten waren die Patienten vergleichbar.
Ein deutliches Ansprechen zeigte sich während der Behandlung mit TOC mit einer signifikanten Reduktion des JADAS 10 von 16,8 auf 3,4 (p < 0,0001) nach 12 Monaten. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Kohorten hinsichtlich JIA ACR 30/50/70/90 Ansprechraten, Anzahl aktiver Gelenke und JADAS 10. JADAS-Remission und minimale Krankheitsaktivität wurde mit ähnlichen Raten in der TOC- (37% und 58%) und der Kontrollkohorte (37% und 60%) erreicht.
Während die Gesamtzahl der AE in der TOC-Kohorte (n=201 AE; (77/100PY) und in der Kontrollkohorte (n=207; (65/100PY; RR 1,2; 95%CI 0,99-1,4) nicht signifikant unterschiedlich war, wurden mehr schwerwiegendere AE (SAE) unter TOC gemeldet (n=13; 5/100PY versus n=4; 1,3/100PY; RR 3,9; 95% CI 1,3-12). Schwerwiegende Infektionen wurden seltener unter TOC dokumentiert. Uveitis-Ereignisse wurden signifikant häufiger unter TNF-Inhibitoren dokumentiert, wahrscheinlich durch einen Selektionsbias. SAE unter TOC waren Depression (n=3) bei 2 Patienten mit suizidaler Absicht, JIA-Exazerbation (n=2), septische Arthritis, Magen-Darm-Infektion, Bauchschmerzen, Colitis, Paronychie und Fraktur (jeweils n=1). SAE in der Kontrollkohorte waren Depression, Osteomyelitis, Magen-Darm-Infektion und Krankheitsschub (je 1). Zytopenie und Transaminasenanstieg wurden nicht häufiger beobachtet. Es traten keine gastrointestinalen Perforationen, keine vaskulären Ereignisse und keine Todesfälle auf.
Schlussfolgerungen
Tocilizumab zeigte ein gutes Therapieansprechen, welches mit der Behandlung mit alternativen Biologika vergleichbar war. Die Verträglichkeit war akzeptabel. Da Tocilizumab bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten als Biologikum der zweiten Wahl verabreicht wurde, müssen Vergleiche zwischen den beiden Kohorten sorgfältig interpretiert werden. Das Projekt rekrutiert weiter Patienten.
Hintergrund: Die Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) ist die häufigste rheumatische Erkrankung des Kindesalters. Besonders häufig findet sich die Oligoartikuläre JIA mit asymmetrischem Extremitätenbefall. Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (complex regional pain syndrome = CRPS) als chronische Schmerzerkrankung des Kindesalters weißt ebenfalls einen asymetrischen Extremitätenbefall auf. Die JIA gilt als potentieller Prädispositionsfaktor für die Entwicklung einer chronischen Schmerzstörung.
Methode: In einer Single-Center Studie des Zentrums für Schmerztherapie junger Menschen wurden alle Patienten die während der der Jahre 2018 und 2019 in unserer Klinik behandelt wurden in einer retrospektiven Kohortenanalyse ausgewertet. Die Statistik erfolgte deskriptiv.
Ergebnisse: Insgesamt konnten 1033 Patienten (1171 stationäre Fälle) ausgewertet werden. Davon erfüllten 106 die Budapest-Kriterien für ein CRPS. Die Gruppe der CRPS Patienten zeigte gegenüber den übrigen chronischen Schmerzpatienten Unterschiede bezüglich: Geschlechterverteilung (w/m 79/22% vs. 84/16%), Alter (13,5 vs. 14,9 Jahre) und benötigte innerhalb der zwei Jahre doppelt so häufig einen zweiten Aufenthalt (18,9 vs. 9,3 %). Die auffälligsten Unterschiede ergaben sich jedoch bei der Analyse der Nebendiagnosen. Lediglich 2 CRPS Patienten (1,9%) hatten eine JIA, während dies bei 11,9% der übrigen Patienten der Fall war (p < 0.01). Es fand sich kein CRPS Patient mit einer Oligo-JIA in der Vorgeschichte. Bezüglich der JIA-Kategorien fanden sich vor allem polyartikuläre Verläufe (4,7%) und Psoriasis-Arthritiden (3,3%) in der Gruppe der übrigen Schmerzpatienten. In beiden Gruppen fand sich kein Fall einer systemischen JIA.
Die Analyse der psychiatrisch-psychologischen Nebendiagnosen zeigte einen Unterschied bezüglich der F32./F33.-Gruppe (depressive Episode; rezidivierende depressive Störung) und der Anpassungsstörungen (F43.2) mit überwiegend depressiver Symptomatik, welche sich bei den CRPS-Patienten seltener fanden (24,5 vs. 38,6%; p < 0.01).
Diskussion: Dies ist unseres Wissens nach die bislang größte untersuchte Kohorte kindlicher und jugendlicher CRPS-Fälle. Es fand sich kein Hinweis für eine prädisponierende Rolle der JIA bei der Entwicklung eines CRPS. Die JIA scheint jedoch ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Schmerzstörung insbesondere bei polyartikulären Verläufen und einer Psoriasisarthritis. Auch scheint die depressive Vulnerabilität in der Gruppe der CRPS-Fälle seltener als bei anderen chronischen Schmerzpatienten.
Introduction: Treatment with canakinumab (CAN), a selective, human anti-IL-1β monoclonal antibody, has shown sustained therapeutic effect along with corticosteroid dose reduction/discontinuation in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA), in a long-term extension study (NCT00891046).1
Objectives: To evaluate the efficacy and safety of 2 different canakinumab tapering regimens in SJIA patients who were in clinical remission (NCT02296424).
Methods: This Phase 3b/4 study had two parts. In Part I 182 patients, n=84 with inactive disease from the extension study1 (cohort 1) and n=96 CAN-naïve patients (cohort 2) with active disease were administered subcutaneous CAN 4 mg/kg q4w. Per protocol titration off corticosteroids and/or methotrexate was attempted during Part I. Eligible patients (inactive disease for 24 consecutive weeks and being corticosteroid- and methotrexate-free for at least 4 weeks) advanced to Part II. Patients were randomised to either a 3-step CAN dose reduction regimen (2mg/kg/q4w, followed by tapering to 1 mg/kg/q4w and then discontinuation) or dose interval prolongation regimen (4mg/kg q8w, followed by tapering to 4 mg/kg/q12w and then discontinuation); patients advanced to the next tapering step if inactive disease was maintained for 24 weeks. The primary objective was to evaluate if at least 40% of patients were able to maintain inactive disease status for at least 24 consecutive weeks on either 2mg/kg q4w or 4mg/kg q8w.
Results: In Part II, a total of 75 patients were randomised to a dose reduction (n=38) or dose interval prolongation (n=37) CAN tapering regimen. The proportion of patients who maintained inactive disease for 24 consecutive weeks significantly exceeded the predefined threshold of 40% of Step 1 in both treatment arms: CAN reduced dose (71%; 2 mg/kg q4w) and in prolonged dose interval (84%; 4 mg/kg q8w). A total of 68% (26/38) and 79% (30/37) of the Conclusion: SJIA patients who are able to maintain inactive disease status on CAN monotherapy can successfully taper CAN by either reducing the dose or prolonging the dosing interval. However, only a minority of patients successfully discontinued CAN treatment for 24 weeks. The safety profile for both CAN titration regimens was similar and consistent with other CAN SJIA studies. No new safety signals were identified.
Introduction
Juvenile idiopathic arthritis associated uveitis (JIAU) is the most common extra-articular manifestation of JIA, and occurs in approximately 10% of affected children. Although there are effective medications to treat JIAU, guidelines and large studies that inform of tapering treatment after disease remission are lacking.
Methods
We surveyed vie email international pediatric rheumatologists: 1.Multinational Interdisciplinary Working Group for Uveitis in Childhood (MIWGUC), 2.Pediatric Rheumatologic Email-Listserve, 3.CARRA uveitis workgroup, and international ophthalmologic specialized in children with JIAU. Survey questions focused on the definition of remission, duration of remission prior to initiation of medication tapering, and method of tapering. Specific medications included methotrexate (MTX), adalimumab (ADA), infliximab (IFX), abatacept (ABA), and tocilizumab (TOC).
Results
Of 45 responses, 88% were from pediatric rheumatologists with a mean work experience of 18 years. The regional distribution was 31 form Europa, 9 from North-America, 3 from South-America and 2 from Asia. The responding colleagues managed a mean number of 43 JIAU patients. Remission on medication was defined as no cells in the anterior chamber (78%), followed by no need for eye drops (36%), and no uveitis flares (32%). Tapering practices were described for MTX monotherapy (100%) ADA (100%), IFX (80%), TOC (56% [25% s.c.]) and ABA (46% [30% s.c.]). Standardized protocol for tapering exists in 32% of centers for MTX, in 26% for ADA, and 20% for IFX. The timepoint for tapering was after 6 months of remission on medication by 14% of respondents, 12 months for 38%, 24 months for 56% and 36 months for 12%.
MTX was tapered by dose in 42%, dose and interval in 40%, and interval in 15%. The lowest dose of MTX was 6mg/m2/week at the time of tapering and the longest mean interval 2.5 weeks (1 to 4 weeks). ADA was first tapered to every 3 weeks by 76% of the responders and then to every 4 weeks by 49% before discontinuing. Fewer respondents used or tapered IFX, TOC or ABA. Around 65% tapered the interval and 20% tapered the dose and interval for ABA, 26% for TOC and 37% IFX
There were differences in the duration of tapering prior to discontinuation of specific medications.For ADA it was 6 months in 62%, 12 months in 36% ,and 24 months in 10%. For IFX it was 6 months in 27%, 12 months in 45%, and 24 months in 33%. For TOC it was 40% after 4 weeks, 87% after 6 weeks and 53% after 24 weeks. For ABA i.v. it was 30% after 8 weeks, and 90% after 12 weeks. If combination therapy was used, 36% tapered the bDMARD first, 62% csDMARD first, and 12% both simultaneously.
Conclusion
This is the first survey to describe “real world” medication tapering and discontinuation practices of pediatric rheumatologists and ophthalmologists globally. Most physicians start to taper medication after 24 months of remission on medication and discontinue after the 6 to 12 months of tapering
Introduction
Idiopathic chronic ANA-positive anterior non-infectious uveitis (CAU) has similar clinical characteristics as juvenile idiopathic arthritis related uveitis (JIAU), except for inflammatory arthritis. A damage and response index has already been developed by a European collaboration of pediatric rheumatologists and ophthalmologists for JIAU (MIWGUC)[1]. As innovative effective treatment options are emerging for pediatric uveitis, it is important to define a response and damage index to assess the effectivity of drugs in preventing ocular damage in children with idiopathic CAU.
Methods
MIWGUC already agreed on items to evaluate outcome [1] for JIAU. 6 paediatric rheumatologist and 6 uveitis specialized ophthalmologists were asked to score the items, which were derived from the JIAU response and damage index. Regarding relevance for response and damage in CAU (Table 1) the items were scored. Items with scores between 1-3 points were discarded, >7 were accepted, and 4-7 were further discussed in the group with nominal group technique. 80% agreement was required to keep the item.
Table 1:
//Accepted outcome items for response and damage form the MIWGUC group 2015 for JIA associated uveitis// //Accepted outcome measures for chronic non-infectious ANA-positive anterior uveitis//
//Voting for acceptance for outcome measures for chronic non-infectious ANA-positive anterior uveitis n=12 (6 ophthalmologists and 6 paediatric rheumatologists) - Yes/no votes// :
New Item:
Global disease score - Yes - 12/0
Flare - discarded - 12/0
Posterior synechiae - Yes - 12/0
Cataract - Yes - 12/0
Maculopathy - Yes - 12/0
Opticopathy - discarded
Decreased visual acuity - Yes - 12/0
Ocular hypertony ≥21 mmHg - Yes - 12/0
Ocular hypotony ≤6 mmHg - Yes - 12/0
Glaucomatous field loss and /or glaucomatous optic atrophy - Yes - 12/0
Band-keratopathy - Yes - 12/0
Epiretinal membrane formation - Yes - 12/0
Visual deterioration – less than 0.3 in any eye - Yes - 12/0
Uveitis related disability VAS 0-100 by ophthalmologist - Yes - 12/0
Uveitis related disability VAS 0-100 by pediatric rheumatologist - ? - ?
Results:
The MIWGUC group agreed in a consensus meeting in Barcelona, that idiopathic CAU and JIAU may be managed similarly. Tables one presents the result of the voting.
Discussion:
We propose items to assess response to treatment and ocular damage in children with CAU. Validation of these indices is required in clinical cohorts to assess effectivity of a given drug for treating activity and preventing eye damage. This proposal will be evaluated from the MIWGUC group in a prospective study.
Hintergrund:
Die Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis und der Uveitis im Kindesalter mit dem monoklonalen TNF--Antikörper Adalimumab kann zur Bildung von zumeist blockierenden anti-Adalimumab-Antikörpern (AAA) mit Wirkverlust führen. In Vorstudien ist eine Begleittherapie mit Methotrexat (MTX) mit abgemilderter anti-Drug-Antikörper-Bildung assoziiert.
Fragestellung:
Das Ziel dieser Untersuchung ist es retrospektiv Daten zur Entwicklung von AAA bei Patienten unter Adalimumab-Therapie aus der kinderrheumatologischen Ambulanz der Charité zu analysieren. Es sollen Häufigkeit, Zusammenhang mit Therapiedauer und Begleittherapie erfasst werden.
Material und Methoden:
Alle Patienten, die in unserer Klinik jemals mit Adalimumab behandelt wurden und in der kinderrheumatologischen Erfassungsplattform KRhOKo erfasst sind wurden in die Analyse eingeschlossen. Das Auftreten von AAA, das Datum der AAA-Bestimmung, das Datum des Therapiebeginns sowie eine Begleittherapie mit MTX wurden ermittelt. Weil die AAA-Messung erst seit 2016 zur Verfügung steht, im Register aber auch Patienten mit Langzeittherapie erfasst werden, erfolgte zusätzlich eine Datenanalyse aller Patienten die seit dem 01.01.2017 mit der Therapie begonnen haben.
Ergebnisse:
Bis 12/2019 wurden insgesamt 94 Patienten mit Adalimumab-Therapie erfasst.
In der Gesamtkohorte wurden bei 54/94 AAA bestimmt, davon waren 30/54 (55,5%) positiv. Der AAA-Nachweis erfolgte im Mittel 35,6 Monate [24,4 - 46,8 - 95% KI] nach Beginn der Therapie. Kinder mit positivem AAA-Nachweis hatten zu 20% (6/30) eine Begleittherapie mit MTX während Kinder mit negativem AAA-Nachweis zu 45,8% (11/24) MTX bekamen (p=0,042, Chi2-Test).
In der nach Adalimumab-Startdatum 01.01.2017 gefilterten Population (40/94) erfolgte bei 26/40 eine AAA-Bestimmung, hiervon waren 14/26 (53,8%) AAA positiv. Der AAA-Nachweis erfolgte im Mittel 12,0 Monate [7,0-16,9 - 95% KI] nach Beginn der Therapie. In dieser Subgruppe hatten 21,4% (3/14) parallel MTX während in der Gruppe der AAA-negativen 58,3% (7/12) eine Begleittherapie mit MTX hatten (p=0,054).
Schlussfolgerung:
In der Gesamtkohorte erscheint eine Begleittherapie mit MTX vor der Entwicklung von Adalimumab-Antikörpern zu schützen. Der Effekt war allerdings nach Kohortenfilterung nicht mehr signifikant.
Hintergrund: Soziale Implikationen jugendlichen Risikoverhaltens (RV), wie der Gewinn von Respekt und Akzeptanz oder die Herstellung von Unabhängigkeit, gelten im Rahmen chronischer Erkrankungen als Herausforderung für eine optimale Versorgung und bessere Krankheitsbewältigung. Exzessiver bildschirmbasierter Medienkonsum (MK) als wesentlicher Aspekt einer sitzenden Lebensweise erhöht zudem das Risiko für Begleiterkrankungen.
Fragestellung: Demnach sollte untersucht werden, a) ob sich RV und MK bei Jugendlichen mit JIA zu gesunden Altersgenossen quantitativ unterscheiden, b) ob sich Zusammenhänge zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) identifizieren lassen und c) ob sich gesundheitsrelevantes Verhalten im Krankheitsverlauf ändert.
Material und Methoden Zur Bewertung von RV, MK und HRQoL (PedsQLTM) wurden im Zweijahresabstand erfasste Daten aus der prospektiven, multizentrischen Inzeptionskohorte ICON analysiert. Die Auswertung berücksichtigte Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr, für die mindestens zwei relevante Fragebögen vorlagen (T1: Erstuntersuchung, mittleres Alter 14,5 Jahre; T2: Follow-up Untersuchung, mittleres Alter 16,5 Jahre). Die statistische Analyse erfolgte unter Verwendung gemischter linearer Modelle.
Ergebnisse: Daten von 209 Jugendlichen mit JIA (63% weiblich, 28% RF-negative Polyarthritis) und 138 gesunden Altersgenossen (55% weiblich) konnten analysiert werden. Bei JIA-Patienten nahm die Nutzungsdauer von Spielekonsolen im Beobachtungszeitraum signifikant ab und der Umfang körperlicher Aktivität moderat zu. Im Vergleich zum Kontrollkollektiv war der Anteil körperlich inaktiver (54% vs. 42%) sowie tabakkonsumierender (8% vs. 2%) Patienten höher, alkoholkonsumierender (16% vs. 23%) hingegen niedriger. Patienten gaben zudem signifikant häufiger an, beim letzten Geschlechtsverkehr auf ein Kondom verzichtet zu haben (28% vs. 19% Kontrollen). Während sich beim Konsum illegaler Drogen keine signifikanten Gruppenunterschiede registrieren ließen, gab das Patientenkollektiv zu T1 sowie T2 eine längere tägliche Gesamtbildschirmzeit (3,6±2h vs. 3,2±2h/Tag) an. Viel konsumierende Patienten ( > 3h/Tag MK) wiesen einen signifikant niedrigeren psychosozialen PedsQLTM-Subscore (OR 0,94; 95%CI: 0,89-0,99) und eine signifikant höhere Krankheitsaktivität (cJADAS-10) (OR 1,34; 95%CI: 1,07-1,67) auf als jene mit geringerem MK ( < 2h/Tag). Ein multiples Risikoverhalten (mind. zwei Risikoverhaltensweisen) war zudem mit einem niedrigeren PedsQLTM-Gesamtscore (OR 0,96; 95%CI: 0,92-0,99) und einer kürzeren Krankheitsdauer (OR 0,75; 95%CI: 0,57-0,98) assoziiert.
Schlussfolgerung: Bei Jugendlichen mit JIA zeigt sich ein Zusammenhang zwischen gesundheitsrelevanten Verhaltensweisen und gesundheitsbezogener Lebensqualität, Krankheitsaktivität und -dauer. Aufgrund der gesundheitsprognostischen Bedeutung untersuchter Verhaltensweisen, sollten zukünftige Interventionen eine Reduktion vermeidbarer Bildschirmzeiten und eine Erhöhung des Bewegungsniveaus forcieren.
Zielsetzung: Die Einhaltung verordneter Therapien ist bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) eine Voraussetzung für das Erreichen angestrebter Therapieziele. Um die Akzeptanz und Schwierigkeiten bei der Durchführung verordneter Therapien zu untersuchen, wurde im Rahmen der Inzeptionskohorte ICON wiederholt der Parent Adherence Report Questionnaire (PARQ) eingesetzt.
Materialien und Methoden: Vier Jahre nach Einschluss in ICON wurde die Therapieadhärenz aus Elternsicht anhand der deutschen Version des PARQ ermittelt. Gefragt wird darin global anhand visueller Analog-Skalen (VAS 0-100, 100 = beste Einschätzung) u.a. nach der Häufigkeit des Befolgens von Therapieempfehlungen, negativen Reaktionen auf die Behandlung und wahrgenommenem Nutzen der Behandlung. Außerdem werden Probleme bei der Einhaltung von Therapieempfehlungen eruiert.
Ergebnisse: Von 481 Eltern lagen Angaben zur Therapieadhärenz vor. Das mittlere Alter der Patienten betrug zum Dokumentationszeitpunkt 10,1±3,7 Jahre, die mittlere Krankheitsdauer lag bei 4,7±0,8 Jahren. Die Mehrheit der Patienten wies eine Oligoarthritis (49%) auf, ca. 30% hatten eine Rheumafaktor-negative Polyarthritis. Zur Befragung wurden 292 (60%) der Patienten mit einem DMARD behandelt, über die Hälfte der Patienten (57%) erhielt Physiotherapie und jeder 5. Patient hatte Schienen verordnet bekommen. Die Krankheitsaktivität (gemessen mit dem cJADAS-10) betrug 2,6 ± 3,4 (Bereich 0 - 30, bester Wert = 0), der Funktionsstatus war gut (mittlerer CHAQ: 0,2 ± 0,4).
Die Behandlungsempfehlungen wurden zumeist umgesetzt, die Durchschnittswerte betrugen für Medikamente 89.7±21.5, Physiotherapie 88.7±21.9 und Schienen 76.0±29.8. Negative Reaktionen auf die Therapie wurden am häufigsten für Medikamente berichtet. Hier lag der Durchschnittswert bei 59.3±39.0 und damit deutlich unter den Werten für Physiotherapie 84.8±22.3 und Schienen 78.7±27.9. Bezüglichkeit des Therapienutzens schätzten die Eltern die Medikamente am besten ein (87.4±20.6), gefolgt von Physiotherapie (84.8±21.4) und Schienen (80.8±28.4).
Jede 4. Familie gab an, in den letzten 3 Monaten die Medikamentengabe mal vergessen zu haben. Jeweils 8% gaben zu, die Medikamente mal weggelassen zu haben als sich ihr Kind besser bzw. schlechter gefühlt hatte. Fast 40% berichteten über Probleme bei der Behandlung des Kindes. Bei jedem 4. Patienten standen Nebenwirkungen der Medikamente im Vordergrund.
Schlussfolgerungen: Anhand des PARQ lassen sich Therapieadhärenz sowie empfundener Nutzen und Probleme in der Behandlung aus Eltern- und Betroffenensicht eruieren. Inwiewiefern diese die Prognose der Patienten beeinflussen, wird anhand der ICON-Daten weiter untersucht.
ICON wird gefördert durch das Bundesforschungsministerium (FKZ:01ER0812)
-zusätzliche Abstract-Einreichung für das Investigator Meeting-
Hintergrund:
Bei Kindern ist der Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion aus bisher ungeklärten Gründen i.d.R. weniger schwerwiegend als beim Erwachsenen. Allerdings ist unbekannt, wie sich eine vorbestehende autoimmunologische bzw. -inflammatorische Vorerkrankungen sowie eine Immunsuppression auf den Phänotyp einer SARS-CoV-2-Infektion auswirkt. Hinzu kommt, dass seit Ende April 2020 bei Kindern aus mehreren Ländern ein inflammatorisches multisystemisches Syndrom in zeitlicher Assoziation mit einer SARS-CoV-2-Infektion (PIMS-TS) beschrieben wurde [1]. Eine vorläufige Definition fasst unter PIMS-TS Fälle mit anhaltendem Fieber, serologischen Entzündungszeichen (Neutrophilie, erhöhtes CRP, Lymphopenie) und Dysfunktion einzelner oder mehrerer Organe (Schock, kardiale, respiratorische, renale, gastrointestinale, neurologische Störung) zusammen. Das Syndrom ist durch eine Mischung von Symptomen des Kawasaki-Syndroms und toxischen Schocksyndroms geprägt. Andere infektiologische Ursachen müssen ausgeschlossen sein.
Außerdem besteht die Sorge, dass es aufgrund von COVID-19 und/oder Veränderungen in der medizinischen Versorgung während der COVID-19-Pandemie zu einer verstärkten Aktivität rheumatischer Erkrankungen, ggf. mit Langzeitfolgen, kommen kann.
Fragestellung:
Häufigkeit und Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion bei Kindern und Jugendlichen mit zugrundeliegender autoimmunologische bzw. -inflammatorische Vorerkrankungen sollen erfasst werden. Zudem werden die Konsequenzen einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Aktivität der Grunderkrankung untersucht. Darüber hinaus werden die Häufigkeit und der Verlauf einer PIMS-TS unabhängig vom Vorliegen einer chronischen Erkrankung erfasst.
Material und Methoden:
Die Erfassung der Daten erfolgt mittels eines standardisierten Fragebogens als Zusatzmodul zur Kinder-Kerndokumentation. Zudem werden Daten des DGPI-Registers berücksichtigt, mit dem ein wöchentlicher Datenabgleich/-austausch erfolgt.
Ergebnisse:
Die ersten Ergebnisse dieser Datenerhebung werden auf dem Kongress präsentiert.
Schlussfolgerung:
Zur detaillierten Beschreibung der Auswirkung einer SARS-CoV-2-Infektion bei Kindern und Jugendlichen mit autoimmunologischen- und autoinflammatorischen Erkrankungen ist die Erfassung einer hohen Patientenzahl mit der Möglichkeit eines (inter-)nationalen Datenaustauschs notwendig. Dies stellt eine Grundlage dar, um mittelfristig evidenz-basierte Empfehlungen für die Durchführung von Präventionsmaßnahmen sowie zum medizinischen Management formulieren zu können. Aufgrund der vermuteten geringen Prävalenz eines PIMS-TS ist zudem eine multizentrische Abfrage nötig, um ausreichende Daten zur Beschreibung des Krankheitsbildes sammeln zu können.
Introduction: Tolosa-Hunt syndrome (THS) is a condition characterized by ipsilateral headache, ophthalmoplegia and idiopathic granulomatous inflammation of the cavernous sinus and/or orbital apex, shown via MRI or biopsy. The incidence in adults is 1:1 000 000. In children, it occurs even less frequently. The pathomechanism is unknown. In most cases, THS responds well to treatment with steroids.
Case: We report the case of a 15-year-old girl with severe relapsing, steroid-refractory THS.
In March of 2018 the formally healthy child had an episode of severe headache of the left temple and ipsilateral palsy of the facial nerve. The episode resolved without intervention within three days. In retrospective, this can be seen as first episode of THS.
In October of 2019, the patient presented with similar headaches, facial nerve palsy plus a complete ophthalmoplegia and vomiting. All blood tests were normal and there were no abnormalities in the cerebrospinal fluid (CSF). The subsequently performed MRI showed a signal enhancement of the left cavernous sinus. A therapy with steroids was started and all symptoms resolved promptly.
The day after the discontinuation of steroids, headaches followed by ophthalmoplegia and facial palsy reoccurred. Thus, a new series of laboratory tests and imaging studies was preformed to confirm the diagnosis. Again, there were no abnormal findings in blood or CSF. The MRI still showed a hyperintensity of the cavernous sinus so that the diagnosis of THS was perpetuated.
A therapy with high dose IV steroids over three days, subsequent oral tapering and a monthly infusion of infliximab were started.
Symptoms resolved immediately under this regime, but a follow-up MRI after 6 weeks showed no significant change. When the patient tried to reduce steroids below 10mg/day, headaches reoccurred immediately, albeit not strictly unilateral anymore. Once the medication was increased back to 10mg/day, the symptoms promptly disappeared.
Conclusion: Our case of Tolosa-Hunt syndrome in a formally healthy 15-year-old girl is one of the most severe cases described in childhood. Relapses, the involvement of further cranial nerves and nausea have been observed before, but no pathomechanism explaining these symptoms has been established. Therefore it is especially important to reevaluate the diagnosis every time a relapse occurs or the responds to steroids is not satisfying. In our case, we were able to perform a number of tests to rule out other possible vascular, neoplastic, metabolic, and infectious causes.
Due to a risk assessment no biopsy was take so far in confirm formation and granulomata. Till now, no associated signs for other differential diagnosis were observed. In therapy-refractory and/or steroid dependent cases, other immunosuppressive agents can control the symptoms. For a more targeted therapy, further research to establish the cause of Tolosa-Hunt syndrome is needed.
Bei der pansklerotischen Morphea zeigen sich großflächige Sklerosierung sämtlicher Hautschichten und der Muskulatur, welche zu Verhärtung und Kontrakturen führt. Bei der eosinophile Fasziitis treten chronische Entzündungen der Cutis bis zur Faszie auf, die zur zunehmenden Hautinduration führen. Begleitend besteht eine Eosinophilie. Arthritiden wurden zusätzlich beschrieben. Klinische Überlappungen sind beschrieben.
Ein 3-jähriges Kind wurde aufgrund multipler Arthritiden mit Morgensteifigkeit vorgestellt. Es bestanden ausgeprägte subkutane Ödeme initial der Arme, Beine und des Gesichts, später auch des Stamms sowie eine symmetrische Polyarthritis großer Gelenke, daneben Fieberschübe, rezidivierende Bauchschmerzen, Diarrhoen und im Verlauf ein Alopezia areata. Initiale Laborbefunde zeigten eine ausgeprägte Eosinophilie (max. 30,7%, 5370/µl), erhöhte Inflammation (CRP 29mg/l, BSG 60mm/h), autoimmunhämolytische Anämie (Hb 9,6g/dl) mit positivem Coombs-Test, sowie eine massive Hypergammaglobulinämie (57g/l). Bei Durchfällen mit erhöhtem Calprotectin (2100 µg/g) erfolgte eine Gastro-Koloskopie bei der sich Ösophagitis, Typ-C-Antrum-Gastritis, Colitis mit geringgradiger Eosinophilie zeigten. Sonografisch bestand ein ausgeprägtes subkutanes Ödem, kernspintomografisch eine Fasziitis. Die Hautbiopsie zeigte eine entzündliche Dermatits sämtlicher Hautschichten und eine Fibrose in den Fettgewebssepten der Faszie. Im weiteren Verlauf entwickelte sich eine massive generalisierte Fibrosierung der Haut. Somit lag ein Mischbild aus pansklerotischer Morphea und eosinophiler Fasziitis vor.
Klinisch trat außerdem eine zunehmende Lungenbeteiligung mit rezidivierenden, schweren Pneumonien in Erscheinung mit multiplen Bronchiektasen des linken Unterlappens und mehrerer Segmente rechtseitig. Weil bei der Mutter eine Polyarthritis, beim Vater eine Alopezia areata totalis und bei einem Onkel ein M. Crohn besteht ist eine genetische Assoziation anzunehmen. Immunologisch zeigte sich eine starke Typ-1- Interferon-Aktivierung. Genetische Defekte in Otulin/COPA/SAMD9L bestehen nicht. Ergebnisse einer whole-exome-Sequenzierung stehen aus.
Die immunsuppressive Behandlung erfolgte mit systemischen Kortiokosteroiden, aufgrund der Polyarthritis initial mit Methotrexat gefolgt vom TNF--Inhibitor Adalimumab. Eine zwischenzeitliche Stabilisierung, gelang durch IL-6 Inhibition mit Tocilizumab.
Diskussion
Das klinischen Bild ist charakterisiert durch eine mit systemischer Inflammation mit massiver Hypergammaglobulinämie, autoimmunhämolytischer Anämie, Polyarthritis, sklerodermiformen Hautmanifestation und einer Alopezia areata und geht damit deutlich über das der pansklerotischen Morphea bzw. der eosinophile Fasziitis hinaus. Zudem besteht eine vitla bedrohliche schwere Lungenbeteiligung.
Typ-1-Interferonopathien bilden eine heterogene Krankheitsgruppe, welche über eine chronische Aktivierung des Typ-1-Interferon-Weges zu Autoinflammation und Autoimmunität führen.
Background:
Juvenile systemic scleroderma (jSSc) is an orphan disease with a prevalence of 3 per 1 000 000 children. There are limited data regarding the clinical presentation of jSSc. The Juvenile Systemic Scleroderma Inception Cohort (JSSIC) is the largest multinational registry that prospectively collects information about jSSc patients.
Materials and methods:
Patients were included in the JSSIC if they fulfilled the adult ACR/EULAR classification criteria for systemic scleroderma, if they presented the first non-Raynaud symptom before 16 years of age and if they were younger than 18 years of age at time of inclusion. Patients’ characteristics at time of inclusion were evaluated.
Results:
Until 15th of December 2019 hundred fifty patients were included, 83% of them being Caucasian and 80% female. The majority had the diffuse subtype (72%) and 17% of all jSSc had overlap features. The mean age of first presentation of Raynaud´s phenomenon was 9.8 years in the diffuse subtype (djSSc) and 10.7 years in the limited subtype (ljSSc) (p=.197). The mean age at first non-Raynaud’s symptoms was 10.0 years in the djSSc and 11.2 years in the ljSSc (p=0.247). Mean disease duration at time of inclusion was 3.4 years in the djSSc and 2.4 years in the ljSSc group.
Significant differences were found between the groups regarding mean modified Rodnan skin score, 18.2 in the djSSc vs 6.2 in the ljSSc (p=0.02); presence of Gottron´s papulae (djSSc 30% vs ljSSc 13%, p=0.43);presence of teleangiectasia ( djSSc 42% vs 18% ljSS, p=0.01); history of ulceration (djSSc 42% vs 18% ljSSc,p=0.008); 6 Minute walk test below the 10th percentile ( djSSc 85% vs ljSSc 54%, p=0.044), total pulmonary involvement ( djSSc 49% vs ljSSc 31%, p=0.045), cardiac involvement (ljSSc 17% vs djSSc 3%, p=0.002). djSSc patients had significantly worse scores for Physician Global Assessment of disease activity compared to ljSSc patients (VAS 0-100) (40 vs 15) (p=0.001) and for Physician Global Assessment of disease damage (VAS 0-100) (36 vs 17) (p=0.001).
There were no statistically significant differences in the other presentations. Pulmonary hypertension occurred in approximately 6% in both groups. No systemic hypertension or renal crisis was reported. ANA positivity was 90% in both groups. Anti-Scl70 was positive in 35% in djSSc and 36% in the ljSSc group. Anticentromere positivity occurred in 3% in the djSSc and 7% in the ljSSc group.
Conclusions:
In this unique large cohort of jSSc patients there were significant differences between djSSc and ljSSc patients at time of inclusion into the cohort regarding skin, vascular, pulmonary and cardiac involvement. According to the physician global scores the djSSc patients had a significantly more severe disease. Interestingly the antibody profile was similar in both scleroderma phenotypes.
Supported by the "Joachim Herz Stiftung"
Introduction
Juvenile systemic sclerosis (jSSc) is an orphan disease with a prevalence in around 3 in a million children. Pulmonary involvement in jSSc occurs in approximately 40 % in the inception cohort. Traditionally in jSSc, pulmonary function testing (PFT) with FVC and DLCO are used for screening and computed tomography (HRCT) was more reserved for those with abnormal PFTs. More recently, it has become apparent that PFTs might not be sensitive enough for detecting ILD in children.
Material and Methods
The international juvenile systemic scleroderma cohort (JSScC) database was queried for available patients with recorded PFT parameters and HRCT performed to determine sensitivity of PFTs detecting disease process.
Results
Of 129 patients in the jSScC, 67 patients had both CT imaging and an FVC reading from PFTs for direct comparison. DLCO readings were also captured but not in as many patients with tandem HRCT (n =55 DCLO and HRCT scan). Therefore, initial analyses focused on the sensitivity, specificity and accuracy of the FVC value from the PFTs to capture the diagnosis of interstitial lung disease as determined by HRCT.
Overall, 49% of the patients had ILD determined by HRCT, with 60% of patients having normal FVC (>80%) with positive HRCT findings, and 24% of patients having normal DLCO (> 80%) with positive HRCT findings. Fourteen percent (n = 3/21) of patients with both FVC and DLCO values within the normal range had a positive HRCT finding.
Conclusion
The sensitivity of the FVC in the JSScC cohort in detecting ILD was only 39%. Relying on PFTs alone for screening for ILD in juvenile systemic sclerosis would have missed the detection of ILD in almost 2/3 of the sample cohort, supporting the use of HRCT for detection of ILD in children with SSc. In addition, the cut off utilized, of less than 80% of predicted FVC or DLCO could be too low for pediatric patients to exclude beginning ILD. This pilot data needs confirmation in a larger patient population.
Supported by the "Joachim Herz Stiftung"
Background
Juvenile systemic scleroderma (jSSc) is an orphan disease with a prevalence of 3 in 1 000 000 children. Longitudinal prospective follow up data of patients with jSSc is rare. In the international juvenile systemic scleroderma cohort (JSScC) patients are followed with a standardized assessment prospectively.
Methods
Patients diagnosed according the ACR 2013 criteria for systemic sclerosis were included, if they developed the first non-Raynaud symptom before the age of 16 and were under the age of 18 at the time of inclusion. Patients were followed prospectively every 6 months with a standardized assessment.
Results
39 patients in the JSScC had 36 months follow up. 80% had a diffuse subtype. 95% of the patients were Caucasian origin and 80% female. Mean disease duration at time of inclusion was 3.5 years. Mean age onset of Raynaud’s was 8.8 years and mean age of onset at the first non-Raynaud´s was 9.5 years. The MRSS dropped from the time point of the inclusion into the cohort from 13.9 to 11.8 after 36 months. Pattern of organ involvement did not show any significant change, beside the increase of the nailfold capillary changes from 49% to 73% (p=0.037). No renal crisis occurred. No mortality was observed.
They were positive significant changes in the patient related outcomes assessed on a VAS scale of 0 to 100. The physician global disease activity decreased from 40.0 to 22.1 (p < 0.001).
Patients global disease activity decreased from 43.3 to 20.4 and patients global disease damage from 45.0 to 21.7 (p < 0.001).
Conclusion
After 36 months follow up, we could observe a significant improvement of patient related outcomes and only one significant change in organ pattern involvement. In a mostly diffuse subset patient population this is a very promising result regarding outcome.
Supported by the "Joachim Herz Stiftung"
Background:
The Composite Response Index in Systemic Sclerosis (CRISS) was developed by Dinesh Khanna as a response measure in patients with adult systemic sclerosis. CRISS aims to capture the complexity of systemic sclerosis and to provide a sensitive measure for change in disease activity. The CRISS score is based on a two-step approach. First, significant disease worsening or new-onset organ damage is defined as non-responsiveness. In patients who did not fulfill the criteria of part one, a probability of improvement is calculated for each patient based the Rodnan Skin Score (mRSS), percent predicted forced vital capacity (FVC%), patient and physician global assessments (PGA), and the Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI). A probability of 0.6 or higher indicates improvement. The objective of this study was to validate the CRISS in a prospectively followed cohort of patients with juvenile systemic sclerosis (jSSc).
Methods:
Data from the prospective international inception cohort for jSSc was used to validate the CRISS. Patients with an available 12-months follow-up were included in the analyses. Clinically improvement was defined by the anchor question about improvement (much better or little better versus almost the same, little worse or much worse) in patients overall health due to scleroderma since the last visit provided by the treating physician.
Results:
Forty seven jSSc patients were included in the analysis. 74.2% had diffuse subtype. The physician rated the disease as improved in 34 patients (72.3%) since the last visit. No patient had a renal crisis or new onset of left ventricular failure during the 12-months follow-up. Three patients (3.4%) each had a new onset or worsening of lung fibrosis and new onset of pulmonary arterial hypertension. In total, 6 patients resulted in a rating of not improved based on the CRISS in part I. The mRSSS, FVC%, CHAQ and PGA significantly improved during the 12-months follow-up in patients who were rated as improved. The predicted probability based on the CRISS algorithm resulted in an area under curve of 0.77 predicting the anchor question of improvement. In summary, 33 (70.0%) patients were correctly classified by the adult CRISS score resulting in an overall area under curve of 0.7.
Conclusion:
The CRISS score was evaluated in a pediatric jSSc cohort for the first time. It showed a good performance. However, it seems that the formula of part II of the CRISS score needs a calibration to pediatric jSSc patients.
Polyarteritis nodosa im Kindesalter –
mit der konventionellen selektiven Angiografie zur Diagnose
Einführung
Zur Diagnosestellung der Polyarteriitis nodosa (PAN) ist entweder der histopathologische oder der Bildgebungsnachweis der Vaskulitis notwendig. In dem von uns vorgestellten Fall konnte weder mit der Histologie noch mit der Angio-MRT die Diagnose gesichert werden, sondern erst mit der konventionellen selektiven Angiografie.
Fallbericht
Wir berichten über ein 10 jähriges türkischstämmiges Mädchen mit Fieber seit 14 Tagen, ausgeprägten Myalgien und kutanen Effloreszenzen. Der Allgemeinzustand war massiv beeinträchtigt, das Mädchen konnte sich nicht ohne fremde Hilfe im Bett umdrehen. Das CRP betrug 24 mg/dl, die BSG 100 /1. h, es bestand eine Mikrohämaturie, der RR war intermittierend über der 95 Perzentile. Das MRT zeigte ausgeprägte Signalanhebungen im Bereich der Muskulatur. Unter der Verdachtsdiagnose einer PAN wurde eine tiefe Muskelbiopsie durchgeführt. Im Biopsat waren allerdings keine Arterien nachweisbar. Die nachfolgend durchgeführte Angiografie-MRT war unauffällig. Erst durch die konventionelle selektive Angiografie der Viszeralgefäße konnte die Diagnose durch den Nachweis von multiplen Aneurysmen gesichert werden.
Diskussion
Die Diagnosesicherung bei der PAN ist nur möglich wenn die beiden obligaten Kriterien erfüllt sind. Eine definitive Bestätigung der Diagnose ist wichtig, da die Erkrankung mit Komplikationen behaftet sein kann und eine intensive und aggressive Therapie zur Folge hat. In dem geschilderten Fall ließ sich der hochgradige klinische Verdacht weder histopathologisch noch durch die Angio-MRT bestätigen. Erst mit der konventionellen selektiven Angiografie konnte der Nachweis erbracht werden. Dieses Verfahren hat den Vorteil einer guten Detaildarstellung kleiner Aneurysmen und ist der MRT und –wenngleich weniger- der CT Angiografie in der Auflösung überlegen. Dabei ist zu beachten, dass alle intraabdominellen Gefäße (Truncus zöliakus, Art. renalis, mesenterica, hepatis) einschließlich ihrer peripheren Äste untersucht werden. In einem frühen Stadium der Erkrankung oder unter Therapie kann es allerdings sein, dass Aneursymen bildgebend nicht nachweisbar sind. Die konventionelle selektive Angiografie kann -als invasives Verfahren- allerdings auch mit Komplikationen behaftet sein und sollte deshalb nur von erfahrenen Untersuchern durchgeführt werden. Grundsätzlich ist zu empfehlen, dass primär eine MRT- basierte gezielte tiefe Biopsie erfolgt. Diese sollte eine Größe von mindestens 2,5 x 0,5 cm messen um möglichst arterielle Gefäße mit zu erfassen. Bei negativer Biopsie kann dann eine CT oder konventionelle Angiografie angeschlossen werden.
Konklusion
Zur Diagnosesicherung einer PAN sollten sämtliche diagnostischen Möglichkeiten -inklusive der konventionellen selektiven Angiografie - konsequent ausgeschöpft werden. Dazu ist eine enge Zusammenarbeit unterschiedlicher Disziplinen zu empfehlen.
Hintergrund:
Die Adenosin Desaminase 2 Defizienz (DADA2) ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit variablem Phänotyp. Zu den klinischen Erscheinungsformen gehören eine generalisierte Vaskulitis, rezidivierende Schlaganfälle und eine Störung der Hämatopoese. Ursächlich sind Mutationen im CECR1 Gen die zu einer verminderten ADA2-Aktivität führen.
Fragestellung:
Bis heute sind mehr als 60 Mutationen im CECR1 bekannt, wobei erste Korrelationen von Genotyp und Phänotyp beschrieben sind. Wir stellen drei Familien mit verschiedenen CECR1-Genmutationen und Verlaufsformen vor.
Material und Methoden:
Klinische und laborchemische Befunde, bildgebende Diagnostik, die Behandlungsstrategien und der Verlauf wurden den Krankenakten entnommen.
Ergebnisse:
Patientin 1 (10-jähriges Mädchen marokkanischer Abstammung) stellte sich mit fünf mesencephalen ischämischen Schlaganfällen innerhalb von fünf Monaten vor. Klinisch standen Hirnnervenparesen (CN III), Koordinationsstörungen sowie eine Beeinträchtigung der Konzentrations- und Merkfähigkeit im Vordergrund. Die genetische Analyse ergab eine compound-heterozygote Mutation im CECR1-Gen mit Beteiligung von Intron 5 (c.753+7C>T), Exon 11 (Y453C) und Exon 9 (V325Tfs*7). Die ADA2-Aktivität war nicht nachweisbar (0 mU/mL). Seit Einleitung der TNF-blockierenden Therapie mit Etanercept sind keine weiteren ischämischen Ereignisse aufgetreten.
Patient 2 (9 Jahre alter Junge marokkanischer Abstammung) präsentierte sich mit dem klassischen Bild einer Polyarteriitis nodosa. Er zeigte eine Hautbeteiligung (Livedo reticularis und subkutane Knoten), Fieber, Myalgien, Neuropathie und Hypertonus. Histopathologisch und MRT-angiographisch wurde die Diagnose einer Vaskulitis bestätigt und im CECR1 Gen eine homozygote Mutation in Exon 11 (Y453C) nachgewiesen. Die ADA2-Aktivität war nicht nachweisbar (0 mU/mL). Unter einer Therapie mit Etanercept konnte eine klinische Remission erreicht werden.
Patientin 3 (1-jähriges Mädchen kaukasischer Abstammung) zeigte das klinische Bild einer transfusionspflichtigen „pure red cell aplasia (PRCA)“. Im CECR1 Gen wurde eine compound heterozygote Mutation in Exon 3 (R169Q) und Exon 6 (R306*) nachgewiesen. Die ADA 2 Aktivität war deutlich vermindert (0,2 mU/mL). Therapeutisch zeigte sich kein Ansprechen auf die Therapie mit Etanercept, sodass diese im Verlauf beendet wurde.
Schlussfolgerung
Alle drei klassischen Manifestationsformen des DADA2-Spektrums werden vorgestellt. Interessanterweise zeigen sich bei gleicher Mutation unterschiedliche Phänotypen innerhalb einer Familie. Weiterhin haben wir eine neue Mutation im CECR1-Gen identifiziert. TNF-alpha blockierende Medikamente können den Krankheitsverlauf bei vaskulitischer Verlaufsform (Schlaganfall und Polyarteriitis nodosa) zum Stillstand bringen. Bei hämatologischer Beteiligung zeigt sich kein Ansprechen, so dass eine Stammzelltransplantation bisher die einzige therapeutische Option darstellt.
Hintergrund:
Die Polyarteriitis nodosa (PAN) ist eine seltene systemische Vaskulitis der mittleren und kleinen Gefäße.
Material und Methoden:
Wir stellen eine 13 jährige Patientin vor, die in unsere Klinik eingewiesen wurde mit dem Verdacht auf ein Erythema Nodosum. Sie hatte seit 4 Wochen schmerzhafte subkutane Knötchen, vor allem an den unteren Extremitäten und im Gesicht. Makroskopisch waren zentrale nekrotisierende Hauteffloreszenzen zu sehen. Im Verlauf entwickelte die Patientin eine Arthritis der beiden Knie- sowie Sprunggelenke. Die ausführliche serologische Diagnostik (inklusive Hepatitis Serologie und Anti-Streptolysin Titer) zeigte sich unauffällig bis auf eine leichte Erhöhung des CRP und der BSG. Die Patientin klagte ebenfalls über Bauchschmerzen und blutige Stühle. Calprotectin im Stuhl zeigte sich massiv erhöht. In der Gastro- Koloskopie war eine kleine Mariske und eine minimale Entzündung an der Ileozökalklappe zu sehen, jedoch keinen Hinweis auf Vaskulitis oder chronische Darmerkrankung. In der Hautbiopsie zeigte sich eine leukozytoklastische Vaskulitis der kleinen Arterien als Hinweis auf eine cPAN. Daraufhin erfolgte eine Initialtherapie mit Methylprednisolonpulsen gefolgt von oralem Prednisolon. Darunter zeigte sich ein sehr gutes Ansprechen. Die Medikation konnte inzwischen bei voller Remission abgesetzt werden. Eine MR-Angiographie wurde von der Familie abgelehnt.
Diskussion:
Die PAN wird klassifiziert in eine kutane PAN (cPAN) wenn ausschließliche Hautmanifestationen vorliegen. Eine systemische PAN ist bei Mitbeteiligung innerer Organe zu diagnostizieren. Ein Übergang der kutanen in die systemische PAN ist jedoch beschrieben. Bei unserer Patientin waren primär die Haut und die Gelenke betroffen. Die inneren Organe waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung unauffällig. Jedoch könnten sich die vorhandenen gastrointestinalen Beschwerden im weiteren Verlauf im Sinne einer systemischen PAN weiterentwickeln. Eine angiografische Diagnostik lehnte die Familie bei gutem Allgemeinzustand unter Therapie zunächst ab. Man wird den weiteren Verlauf unter Monitoring sämtlicher Organsysteme verfolgen müssen um rechtzeitig einen Übergang in eine systemische PAN erfassen zu können.
Schlussfolgerung:
cPAN ist eine seltene Erkrankung und muss bei Patienten mit nekrotisierenden Knötchen der Haut als Verdachtsdiagnose in Betracht gezogen werden. Ein Übergang der kutanen in die systemische Form sollte jedoch immer bedacht werden.
Kawasaki disease (KD) is one of the most common medium-sized vasculitides in children with still unknown etiology, often presenting with signs of severe systemic inflammation. The diagnosis and treatment of KD remains a challenge especially for IVIg-resistant clinical courses. Due to frequent coronary artery (CA) involvement, KD is the main cause for acquired heart disease in childhood in developed countries. We report a child successfully treated with IL-1 receptor antagonist anakinra after a complicated clinical course.
A 2½-year-old boy was admitted with complete KD-symptoms such as mucocutaneous inflammation and persisting fever for over five days. The initial workup revealed highly elevated inflammatory values for CRP and BSR with thrombocytosis and leukocytosis. The initial echocardiography revealed CA dilatation in the upper norm. Treatment with IVIg 2g/kg combined with acetylsalicylic acid (ASA) 80mg/kg/day was started. In view of persisting fever with increase of CA dilatation after 36h, a second dose of IVIg 2g/kg was administered. The echocardiographic follow-up revealed CA aneurysms (CAA) with maximum z-score of 4.6. With resolution of fever and clinical improvement, the child was discharged after 8 days of hospitalization. He was re-admitted one day later in reduced condition, subfebrile with recurrence of bilateral conjunctivitis. Inflammatory values increased and high dose methylprednisolone 20mg/kg/dose was given over 3 days. Echocardiography showed an increasing CAA with maximum z-score 6.9. With resolution of fever and decreasing inflammatory values, the patient was discharged in good general condition with ASA 5mg/kg/day. He was re-admitted the following day for reappearance of fever and increased inflammatory values. IL1-receptor antagonist anakinra at a dose of 1.7mg/kg s.c. every 12h was started together with ASA 80mg/kg/d. Fever resolved the next day, echocardiography showed a decrease in CA hyperechogenicity but a giant aneurysm of LAD (z-score>10). Inflammatory values normalized within 25 days. Anakinra was changed to 3.5 mg/kg/d. Cardio-CT showed no further distal CAA but confirmed the giant CAA. An oral anticoagulant treatment with phenprocoumon was started. The boy was discharged 35d after the first admission. He stayed afebrile with normal systemic inflammatory markers, while the dimension of CAA remained stable. Depending on clinical course, anakinra will be tapered and eventually stopped 6 to 8 weeks later. As this KD course occurred during the SARS-CoV-2 pandemic, SARS-CoV-2 nasopharyngeal swabs, IgG- and IgA-antibody-tests were done with negative results.
In this complicated course of KD resistant to two-dose IVIg and methylprednisolone and development of giant CAA, the IL1-receptor antagonist anakinra achieved complete resolution of systemic and CA inflammatory activity. Anakinra represents an option in IVIg-resistant KD cases, but with still low level of evidence as yet not randomized trials are available.
Hintergrund. Die autoinflammatorische Knochenerkrankung chronisch nicht-bakterielle Osteomyelitis (CNO) umfasst ein breites klinisches Spektrum von selbst-limitierenden monophasischen Verläufen bis hin zur chronisch aktiven oder rekurrierenden multifokalen Osteomyelitis (CRMO). Die Therapie der CNO ist empirisch und beinhaltet Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR), TNF Inhibitoren und/oder Bisphosphonate. Untersuchungen zum Therapieansprechen beschränken sich auf relativ kleine, meist retrospektive Fallsammlungen.
Studiendesign. Anhand einer internationalen, multizentrischen retrospektiven Datenerhebung in Tertiärzentren in Liverpool, Glasgow, Edinburgh, Ayshire, Dundee (Großbritannien) und Dresden (Deutschland) wurde die Krankheitsaktivität unter Therapie mit Bisphosphanaten und TNF-Inhibitoren nach 0, 3, 6, 12 und 24 Monaten untersucht.
Ergebnisse. 55 Kinder und Jugendliche mit CNO/CRMO und fehlendem Ansprechen auf NSAR erhielten Bisphosphanate (n=37; Pamidronat) oder TNF-Inhibitoren (n=12; Etanercept/Adalimumab/Infliximab). 6 Patienten wurden sequentiell zunächst mit TNF-Inhibitoren gefolgt von Pamidronat behandelt. Bei Diagnosestellung lag das Durchschnittsalter bei 10.4±2.6 Jahren (ohne Unterschied zwischen den Untergruppen) und die Anzahl der radiologischen Knochenläsionen bei 3.6±3.3 (im Gesamtverlauf 6.4±4.2; initial multifokaler Befall in 74.5%). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 4.33±3.11 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten erhielt zur Diagnosesicherung eine Knochenbiopsie [28/55(51%)], Ganzkörper-MRT [42/55(76%)] oder Knochenszintigraphie [13/55(24%)]. Patienten in der Pamidronat-Behandlungsgruppe hatten im Vergleich zur anti-TNF-Gruppe etwas häufiger Wirbelkörperfrakturen [7(18%) vs 1(8%), p=0.423] bei geringerer systemischer Entzündungsaktivität [ BSG 24.3±20.6 mm vs 43.1±25.1 mm, p=0.031]. Nach 12 Monaten (n=36) unter Therapie mit Pamidronat zeigte sich ein gutes klinisches Ansprechen mit kompletter Remission in 69% (p<0.001). Auch anti-TNF-Inhibitoren (n=10) stellen eine effektive Therapie bei CNO/CRMO dar; nach 12 Monaten lag bei 91% eine komplette klinische Remission vor (p<0.005), wobei 3 Patienten unter Etanercept eine deutliche MR-tomographische Verschlechterung zeigten und auf Pamidronat umgestellt wurden.
Schlussfolgerung. In einer internationalen multizentrischen Kohorte scheinen Pamidronat und TNF-Inhibitoren für CNO Patienten mit andererseits therapierefraktären Verläufen eine effektive Therapie darzustellen. Prospektive Verlaufsbeobachtungen und randomisierte klinische Studien in multizentrischen Kohorten sind notwendig, um evidenzbasierte Therapieempfehlungen zur CNO aussprechen zu können.
T cells are confronted with oxidative stress in several diseases of chronic inflammation and autoimmunity and presumably also in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA), the most common rheumatic disease in children. Increased amounts of oxidized products as well as deficits in the antioxidant machinery have been described in JIA patients. Additionally, it is known that reactive oxygen species critically contribute to cartilage destruction in rheumatoid arthritis. Forkhead box P3 (Foxp3)-positive regulatory T cells (Tregs), which are essential in the suppression of exaggerated immune responses against self- or harmless antigens and are critically involved in immune homeostasis, seem unable to suppress the overactivated T cells in the affected joints of JIA patients. Currently, it is unclear, how oxidative stress and particularly Nrf2 signaling modulate Foxp3+ T cells under homeostatic conditions and inflammatory autoimmunity. Here we report an unexpected but important role of Nrf2 in murine Tregs. Nrf2 expression driven by Foxp3 regulatory region resulted in an autoinflammatory phenotype with enhanced effector T cell activation and immune cell infiltrates in the lung. Bone marrow chimeras revealed that Nrf2 activation intrinsically in Tregs leads to a loss of Treg cells and peripheral tolerance. Moreover, Nrf2 activation downregulated Foxp3 expression, but enhanced their glucose uptake and mTOR activity, thus mimicking a metabolic phenotype that is associated with impaired lineage stability and cell functioning. We hereby demonstrate for the first time the deleterious consequences of Foxp3 specific activation Nrf2 activation.
Zielsetzung:
Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist die häufigste chronisch entzündliche rheumatische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Bei vielen Patienten bedarf es im Krankheitsverlauf einer Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD), um Folgeschäden und einen dauerhaften Funktionsverlust zu vermeiden. Biologische DMARD (bDMARD) bieten heutzutage eine breit akzeptierte Option für die Behandlung der JIA mit schweren Krankheitsverläufen. Das Ziel dieser Untersuchung war, die Therapiekontinuität von Etanercept (ETA) zu analysieren. Weiterhin wurde das Risiko für das Wiederauftreten einer aktiven Erkrankung nach Absetzen von ETA auf Grund einer inaktiven Erkrankung analysiert.
Materialien und Methoden:
Die Daten der zwei multizentrischen Kohortenstudien BiKeR und JuMBO wurden für die Analyse herangezogen. JuMBO ist das Follow-up Register von BiKeR und beobachtet die in BiKeR eingeschlossenen Kinder und Jugendlichen mit JIA im Erwachsenenalter weiter. Klinische Parameter werden vom Rheumatologen halbjährlich dokumentiert, sowie vom Patienten berichtete Parameter.
Ergebnisse:
Die Analyse beruhte auf Daten von 1.779 JIA Patienten, die jemals mit ETA behandelt wurden und zum Zeitpunkt der Analyse das 18. Lebensjahr in BiKeR erreicht hatten. Im Mittel wurden diese 8,6 Jahre beobachtet. Die Mehrheit der Patienten wies eine Polyarthritis (35%) auf. ETA wurde bei 710 (41,2%) Patienten wegen Ineffektivität abgebrochen (first-line), ähnliche Raten konnten für den zweiten und dritten Zyklus beobachtet werden. 332 Patienten (19,3%) erreichten eine inaktive Erkrankung und konnten die Therapie beenden. Im weiteren Beobachtungszeitraum (im Mittel 3,9 Jahre) benötigten 129 (38,9%) dieser Patienten keine weitere Behandlung mit einem bDMARD, hingegen wurde für 169 (50,9%) Patienten eine Wiederbehandlung mit ETA notwendig. Die Wahrscheinlichkeit für das Absetzen von ETA auf Grund einer inaktiven Erkrankung war signifikant mit einem jüngeren Alter bei Therapiebeginn (Hazard Ratio (HR) 1,1), dem Vorliegen einer persistierenden Oligoarthritis (HR 1,9), einer kürzeren Dauer zwischen JIA Beginn und ETA Therapiebeginn (HR 1,1) sowie einem guten Ansprechen auf die Therapie innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate (HR 1,1) assoziiert. Zum Zeitpunkt des Absetzens von ETA wurden 209 (von 332) mit einer ETA Monotherapie behandelt. Bei drei von vier dieser Patienten (161, 77%) kam es im Mittel nach 12,1 Monaten zum Wiederauftreten einer aktiven Erkrankung. Wir konnten keine Korrelate für das Risiko des Wiederauftretens einer aktiven Erkrankung identifizieren.
Zusammenfassung:
Unsere Analyse zeigt die gute Wirksamkeit von ETA bei der Behandlung der JIA. Die Daten bestätigen außerdem den Zusammenhang zwischen einer frühen Behandlung der JIA mit einem bDMARD und der damit einhergehend höheren Rate des Erreichens einer Remission.
Objective
The objective of this investigation was to collect data of clinical and diagnostic features of patients with CNO during the first year of disease course.
Methods
Patients with diagnosis of CNO, disease duration < 13 months and a first registration into the National Pediatric Rheumatologic Database (NPRD) between 2009 and 2018 were included in this cross-sectional analysis. The data analyzed, included age, gender and routine laboratory parameters. Skin involvement as well as clinical and radiological data was documented in addition to therapeutics applied. Well-being and pain were assessed via numerical rating scales (NRS) and the functional ability by the C-HAQ.
Results
Of 774 documented patients, 62.8 % are female with a median age of 11 years. Symptoms at first visit included fever (>38°C) in 77/593 patients (13.0 %) and CRP > 1 mg/dl in 107/593 patients (18.0 %). HLA-B27 was positive in 48 patients (7.4 %), while the mean ESR was 12 mm/h. 14.8 % of the patients showed skin involvement, most of them psoriasiform. In 406 cases, X-ray was performed at the first visit, showing osteosclerosis/ -lysis in 34 % and hyperostosis in 14.5 % of the cases. MRI scan was performed in 648 cases, and 81.5 % showed a positive T2 signal. In 589 patients, clinical active lesions were documented, most frequently affected sites were tibia (29,7 %), pelvis (28,0 %) and femur (27,8 %). The spine was affected in 96 individuals (16.3 %). In most patients, radiologically active lesions corresponded to the clinical sites. Therapeutically, 78.2 % of the patients received non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), 6.2 % glucocorticoid treatment, 10.8 % of the patients (71/657) obtained disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) (methotrexate 4.4 %, sulfasalazine 3.7 %, etanercept 1.4 %) and 5.2 % bisphosphonates at the time of documentation. The evaluation of the patient`s questionnaire showed pain VAS (0-10) of 2.0, C-HAQ (range 0-3) of 0.13 and overall well-being (NRS 0-10) of 2.0.
Conclusion
To our knowledge, the NPRD cohort presents the largest cohort of children suffering from CNO. Clinical and diagnostic parameters of these patients at disease-onset and in the first year of disease course were analyzed. At initial presentation one third of the patients presented with clinical symptoms (fever, local redness and/or elevated inflammatory markers (CRP, ESR)). Conventional X-ray scans did not show any changes in almost 50 %, but more than 80% showed positive T2-signaling in the MRI. Most patients were treated with NSAIDs, only a small group received additional therapies like conventional or biological DMARDs, steroids or bisphosphonates.
In contrast to adult SAPHO patients during the first year of treatment, pediatric patients did not present with diagnostic criteria consistent with enthesitis-related arthritis (ERA). Evaluating the patients’ questionnaires concerning QoL, no strong impairment due to CNO could be shown.
Einleitung
Die Pharmakotherapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) mit Biologika ist gekennzeichnet durch eine oft hohe Effizienz bei vergleichsweise guter Sicherheit. Mit großen Fallzahlen des BIKER-Registers können auch seltene Ereignisse sowie Risiko- und Einflussfaktoren untersucht werden.
Methodik
In der BIKER-Datenbank wurden unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (AESIs) unter Biologika-Therapie identifiziert. Als Kontrolle stand eine Kohorte Biologika-naiver, mit Methotrexat (MTX) behandelter JIA-Patienten zur Verfügung. Der Einfluss von biographischen Faktoren, Komorbiditäten, Vor- und Begleittherapie sowie der Krankheitsaktivität wurde zunächst univariat, dann multivariat analysiert.
Ergebnisse
Es wurden 2856 Patienten mit nicht-systemischer JIA eingeschlossen. Diese erhielten insgesamt 3778 Therapien mit einem Biologikum. Die analysierten Therapien waren Etanercept (1816), Adalimumab (633), Tocilizumab (178), Abatacept (74) Golimumab (60), Infliximab (47) sowie MTX (970) in der Kontrollgruppe. Die Häufigkeiten der AESIs in der Biologikakohorte waren: Ernsthafte Infektion n=106, Uveitis n=100, Zytopenien n=31, chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED) n=18, Anaphylaxie n=14, erstmalige Psoriasis n=12.
Ergebnisse der multivariaten Analyse: Assoziation zu ernsthaften Infektionen: Gastrointestinale Komorbidität (OR 3; 95% KI 1,2-11), JADAS10 bei Baseline*(OR 1,2; 1,1-1,4), Alter bei Baseline# (OR 0,6; 0,5-0,8), ANA-Positivität (OR 0,6; 0,4-0,8), Therapie mit Adalimumab (OR 3; 1,4-5), Etanercept (OR 2; 1,3-4) oder Golimumab (OR 5; 2-15). Assoziation zu Uveitis für: Komorbidität Auge (OR 5; 3-7), Alter bei Erkrankungsbeginn# (OR 0,6; 0,4-0,8), Vormedikation Etanercept (OR 0,3; 0,1-0,7), Anzahl aktiver Gelenke$ (OR 0,8; 0,6-0,9), BSG§ (OR 1,2; 1,1-1,3). Assoziation zu Zytopenien für: Vormedikation Steroide (OR 3; 1,3-8), endokrine Vorerkrankung (OR 5; 2-134), Therapie mit Tocilizumab (OR 4; 2-9). Assoziation zu CED für: Gastrointestinale Komorbidität (OR 9; 2-48), kardiale Komorbidität (OR 6; 1,1-37), Therapie mit Etanercept (OR 8; 2-32) oder Infliximab (OR 21; 2-240). Assoziation zu Anaphylaxie für: Komorbidität Atemwege (OR 7; 1,4-38); Alter bei Therapiestart (OR 0,5; 0,3-0,9), Therapie mit Infliximab (OR 58; 15-221) oder Tocilizumab (OR 6; 1,2-30). Assoziation zu Psoriasis für: Psoriasiarthritis (OR 6; 2-20), Vormedikation Abatacept (OR 9; 2-51), Therapie mit Adalimumab (OR 9; 2-26).
Diskussion
Verschiedene AESI sind mit bestimmten Vorbedingungen, der Krankheitsaktivität und dem gewählten Biologikum assoziiert. Die Kenntnis der Einflussfaktoren ermöglicht eine individuelle Risikoeinschätzung und kann die Auswahl des Biologikums beeinflussen mit dem Ziel der größten möglichen Sicherheit in der Arzneimitteltherapie.
*pro Punkt; #pro 5 Jahre; $pro Gelenk; § pro 10 mm
Background: T lymphocytes accumulate in inflamed tissues of patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) and they can express pro-inflammatory cytokines upon re-stimulation in vitro. This and a significant genetic linkage of JIA to MHC genes suggest that T lymphocytes play an important role in the pathogenesis of this disease. But their role in established disease is less clear.
Objectives: We aimed to define the transcriptional and clonal identity of autoreactive memory T cells in patients with JIA.
Methods: We isolated paired samples of antigen-experienced conventional CD4+CD45RO+CD25lo T helper memory cells (Tcons), regulatory CD4+CD45RO+CD127loCD25hi T memory cells (Tregs) and cytotoxic CD8+CD45RO+ T memory cells (CTLs) by flow cytometry from the synovial fluid (SF) and the blood of seven patients with JIA. Subsequently, we performed single-cell sequencing combined with T cell receptor (TCR) sequencing on 74.891 cells to dissect their cell heterogeneity due to their transcriptional profiles and clonal repertoire. We then performed shared nearest neighbor-clustering using dimensional reduction analysis by t-distributed stochastic neighbor embedding (t-SNE).
Results: Our data reveal transcriptional heterogeneity among the different subsets of T memory cells both in peripheral blood as well as in cells derived from inflammatory tissues. TCR sequencing and gene expression of TCR signaling-induced genes enabled us to distinguish autoreactive from bystander memory T cells. Gene expression profiles of expanded recently activated clonotypes showed elevated expression of PDCD1 (encoding for PD-1) compared to non-enriched bystander T helper memory cells from the inflamed tissue. A PD-1+TOX+EOMES+ population of CD4+ T lymphocytes expressed immune regulatory genes and genes attracting myeloid cells. A PD-1+TOX+BHLHE40+ population of CD4+, and a mirror population of CD8+ T lymphocytes expressed genes driving inflammation as well as genes supporting B lymphocyte activation. This dichotomy among PDCD1-expressing cells represents a general, lineage-transcending signature of memory T lymphocytes in chronic inflammation, since both CD4+ and CD8+ T memory cells possess analogous populations. Finally, we identified autoreactive T lymphocyte clones and transcriptional signatures of recirculating SF-derived cells in the blood of JIA patients.
Conclusion: Taken together, these results might offer a basis for developing diagnostic and therapeutic strategies for patients with JIA i), by developing biomarkers on the basis of recirculating autoreactive memory T cells and ii), by treating patients with agents to selectively deplete memory T cells driving pathology in chronic inflammation.
Hintergrund:
Das juvenile Sjögren-Syndrom (jSS) in seiner primären (pjSS) und sekundären (sjSS) Form, letztere z.B. im Rahmen einer „Mixed connective tissue disease“ (MCTD) sind seltene Erkrankungsbilder mit Symptomen, die mit anderen rheumatologischen Erkrankungen überlappen. Für Kinder und Jugendliche existieren weder validierte eigene Klassifikationskriterien noch Daten zur Klinik und Verlauf in größeren Kohorten. Eigene Voruntersuchungen zeigten den Wert eines Monitorings des Speicheldrüsenbefalls mittels Ultraschall.
Fragestellung:
Eignung diagnostischer und Verlaufsbeurteilungskriterien bei Patienten mit pjSS und sjSS.
Methodik:
Longitudinale single-Center Kohortenbeobachtung. Eingeschlossen wurden Patienten, mit Neudiagnose eines jSS zwischen 06/2016 und 06/2019 und jeweils Daten zu Klinik, inklusive einer Speicheldrüsensonographie, sowie Labordaten zu mindestens drei Zeitpunkten. Als Diagnosekriterien dienten die provisorischen Kriterien für das jSS, sowie die Kriterien nach Alarcon-Segovia und Kasukawa bei MCTD. Als Verlaufsparameter wurden der European Sjögren Syndrome disease activity index (ESSDAI) und die sonografischen Kriterien nach Hocevar benutzt.
Ergebnisse:
Neun Patientinnen (5 pjSS und 4 MCTD mit sjSS) erfüllten die Einschlusskriterien. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung betrug 14,78 Jahre (Min 9,93; Max 17,83). Insgesamt wurden 16,15 Beobachtungsjahre ausgewertet. Patientinnen mit pjSS erfüllten im Schnitt 5,67, die mit sjSS 5,75 der provisorischen Diagnosekriterien für das jSS; die MCTD Patientinnen waren in 3,75 der 6 Kriterien nach Alarcon-Segovia bzw. 4,0 von 6 nach Kasukawa positiv. Die Beurteilung des Speicheldrüsenultraschalls zeigte in beiden Gruppen ähnliche morphologische Muster und Scores (MW; Min; Max pjSS: 18,4; 6,0; 34,0 vs. sjSS: 17,2; 4,0; 30,0). Im ESSDAI zeigten MCTD-Patientinnen mit sjSS erheblich höhere Mittelwerte (20,9) als Patientinnen mit pjSS (13,8). Vor allem Gelenksbeteiligung (MW 2,82/1,81), lymphatische Domäne (MW 2,35/0) und kutane Domäne (MW 4,1/0,6) zeigten eine höhere Aktivität bei MCTD-Patienten mit sjSS. Die mittlere Schwankung des ESSDAI pro Beobachtungsjahr betrug in der pjSS Gruppe 1,63 in der MCTD Gruppe 4,25 Punkte.
Diskussion und Schlussfolgerung:
Aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen, ist die Kohorte mit insgesamt 9 Patientinnen für eine Validierung der untersuchten Kriterien zu klein, weshalb auf eine Auswertung der Daten zur medikamentösen Therapie verzichtet wurde. Mit über 16 Beobachtungsjahren und mindestens drei Verlaufsbeurteilungen pro Patient ist dies bislang eine der am besten untersuchten Kohorten zum jSS. Die untersuchten Kriterien zur Diagnose (provisorische Kriterien jSS, MCTD: Alarcon-Segovia und Kasukawa) und zur Verlaufsbeurteilung (ESSDAI und Hocevar-Score) erwiesen sich als klinisch relevant und hilfreich. Sowohl Verbesserungen, als auch Verschlechterungen im Verlauf der Erkrankung konnten im ESSDAI wie auch im Hocevarscore nachvollzogen werden.
Background: Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is characterised by a chronic course of disease where the disease state can alternate between clinically active and clinically inactive. Once patients achieve a state of clinically inactive disease, little is known about which patients stay in remission and which patients experience a relapse within the next months. There are no established biomarkers to predict the further course of disease for these patients. Therefore, the purpose of this study was to examine biomarkers detecting JIA-patients without clinical signs of disease activity at risk of relapse.
Methods: Children with a newly diagnosed JIA were enrolled in the German multicenter inception cohort study ICON. Patients with a clinically inactive non-systemic JIA were divided into two groups: 80 patients with a stable remission for the next year (minimum: 7 months, maximum: 16 months, median: 11 months, IQR: 11-12 months) and 92 patients with a relapse within six months (minimum: 3 months, maximum: 9 months, median: 6 months, IQR: 5-6 months) according to the juvenile arthritis disease activity score (JADAS). Clinical parameters and serum levels of various biomarkers were measured using a multiplex immunoassay or validated clinical assays during clinically inactive disease in both groups and analysed for their potential to predict the further course of disease.
Results: Clinical and conventional inflammation parameters including C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate, interleukin-1 beta, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, myeloid-related proteins 8/14 and S100A12 could not discriminate between patients with a stable remission and those with a relapse. Soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R) serum levels were significantly higher in patients who relapsed within six months (P = 0.0213), which especially applies to patients with rheumatoid factor negative polyarthritis and extended oligoarthritis (P < 0.0001). Higher sIL-2R serum levels during clinically inactive disease were associated with a greater number of joints with arthritis at relapse.
Conclusion: Patients without clinical signs of disease activity already had increased sIL-2R serum levels up to nine months before an occurring relapse whereas conventional inflammation parameters were not elevated. Determination of sIL-2R serum levels during clinically inactive disease may facilitate identifying patients at risk of relapse.