Bis zu einem Drittel aller Depressionen nehmen einen chronischen Verlauf von mehr als zwei Jahren. Die meisten Patienten berichten einen frühen Beginn vor dem 21. Lebensjahr und von frühen zwischenmenschlichen Traumatisierungen wie emotionaler Vernachlässigung oder Missbrauch, körperlichen Misshandlungen oder Vernachlässigung, oder sexuellem Missbrauch. Außerdem weisen persistierende depressive Störungen im Vergleich zu akut-episodischen Depressionen eine höhere Komorbiditätsrate, eine stärkere Beeinträchtigung der sozialen Leistungsfähigkeit und der körperlichen Gesundheit, ausgeprägteres Vermeidungsverhalten sowie einen feindselig-submissiven Beziehungsstil auf und zeigen häufigere Suizidversuche, Behandlungsversuche und Hospitalisierungen. In diesem Rahmen gelten sie auch als schwierig zu behandeln, etwa knapp die Hälfte scheint therapieresistent, wobei es keinen Konsens zur Definition des Begriffs Therapieresistenz gibt.
Chronisch depressive Patienten sprechen allgemein weniger gut auf psychotherapeutische und pharmakologische Behandlung an als akut episodisch Depressive oder sie benötigen höhere „Dosen“ und eine längere Behandlungsdauer, um eine Verbesserung zu erreichen. Ungefähr die Hälfte der persistierend depressiven Patienten sind Nonresponder auf Psycho- oder Pharmakotherapie, weitere 20% erreichen keine Remission. Zum Vergleich psycho- und pharmakologischer Ansätze liegen uneinheitliche Ergebnisse vor. Dabei ist die in den meisten Studien sehr kurze Behandlungsdauer zu berücksichtigen, in der sich die Wirksamkeit von Psychotherapie nicht voll entfalten kann. Dazu sind mindestens 18 Sitzungen nötig. In den gängigen Leitlinien wird eine Kombination beider Methoden empfohlen, die Behandlungspräferenz erwies sich dabei als Moderator für das Ansprechen auf die Therapie.