Autor:innen:
D. Kentrup (Münster, DE)
K. Schütte-Nütgen (Münster, DE)
H. Pawelski (Münster, DE)
H. Pavenstädt (Münster, DE)
S. Hermann (Münster, DE)
M. Schäfers (Münster, DE)
G. Larbig (Darmstadt, DE)
A. Kübelbeck (Darmstadt, DE)
S. Reuter (Münster, DE)
Zielsetzung:
Bedingt durch die systemischen Wirkungen der verabreichten Medikamente, gehen immunsuppressive Therapien mit zum Teil schweren Nebenwirkungen einher.
Ziel dieses Projektes war daher die Prüfung einer organspezifischen immunsuppressiven Therapie im allogenen Nierentransplantationsmodell in der Ratte. Verwendet wurde eine modifizierte Version von Prednisolon, welches, gekoppelt an ein Polypeptid, selektiv von der Niere aufgenommen wird, so dass systemische Nebenwirkungen vermieden werden können.
Methoden:
Folgende Versuchsgruppen ( N=5-6 pro Gruppe) wurden untersucht: Syngen (Lewis Brown Norway F1 auf Lewis Brown Norway F1) und allogen nierentransplantierte Tiere (Lewis Brown Norway F1 auf Lewis) ohne Immunsuppression, sowie allogen transplantierte Tiere mit immunsuppressiver Therapie in Form von konventionellem oder modifiziertem Prednisolon in zwei verschiedenen Dosierungen (4mg/kg/12h oder 16mg/kg/12h, i.p).
Für die Experimente wurden sowohl ein präventiver Ansatz (kontinuierliche Behandlung ab Transplantation), als auch ein therapeutischer Ansatz (Behandlungbeginn 4 Tage nach Transplantation nach Entstehung einer akuten Abstossungsreaktion).
Die Beurteilung des Behandlungserfolges erfolgte mittels 18F-FDG Positronen-Emissions-Tomographie (PET) an Tag 4 nach Transplantation beim präventiven Ansatz, sowie an Tag 4, 5 und 7 nach Transplantation beim therapeutischen Ansatz, zuzüglich einer histologischen Befundung am letzten Versuchstag (4 bzw. 7). Messungen der Blutglukosespiegel wurden durchgeführt, um die systemische Wirkung der Therapie zu beurteilen.
Ergebnisse:
Allogen transplantierte Tiere ohne Behandlung zeigten in beiden verfolgten Ansätzen deutliche Zeichen einer Transplantatabstoßung (erhöhte 18F-FDG-Akkumulation, ausgeprägte T-Zell-Infiltration im Transplantat), syngen transplantierte Tiere hingegen nicht.
Konventionelles Prednisolon führte nur bei hoher Dosierung zu einer signifikanten Verminderung sowohl des PET Signals als auch der T-Zell-Infiltration in beiden Ansätzen, eine niedrige Dosierung zeigte keine Wirkung.
Demgegenüber zeigten die mit modifiziertem Prednisolon behandelten Tiere bereits bei einer niedrigen Dosierung eine signifikante Besserung. Eine Dosissteigerung führte zu einer weiteren Reduktion sowohl des PET Signals, als auch der T-Zell Infiltration. Systemische Effekte in Form erhöhter Blutglukosewerte konnten zudem nur nach Gabe von herkömmlichem Prednisolon beobachtet werden.
Schlussfolgerung:
Verglichem mit konventionellem Prednisolon zeigt die Behandlung mit modifiziertem, nierenspezifisch aufgenommenen Prednisolon eine wenigstens gleiche, in Teilen sogar bessere immunsuppressive Wirkung ohne systemische Nebenwirkungen. Eine organspezifische Immunsuppression ist, zumindest im Falle der Niere, möglich.