Zielsetzung:
Der IL-1β-Inhibitor Canakinumab (CAN) führt sowohl in klinischen Studien als auch in der praktischen Routine zu einer schnellen Remission der Symptome von CAPS (Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen), einer monogenen autoinflammatorischen Erkrankung mit schwerer systemischer Entzündung. Ziel ist die Untersuchung der Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von CAN bei pädiatrischen (≥ 2 Jahre) und erwachsenen Patienten mit CAPS (inkl. Muckle-Wells-Syndrom [MWS], familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom [FCAS] und neonatal beginnende entzündliche Systemerkrankung [NOMID]/chronisch infantiles neurologisch-kutanes-artikuläres Syndrom [CINCA]) sowie die Gewichts-abhängige CAN-Dosierung unter Routinebedingungen der klinischen Praxis.
Methode:
Die prospektive, nicht-interventionelle Beobachtungsstudie RELIANCE schließt Patienten mit klinisch bestätigter CAPS-Diagnose ein, die routinemäßig CAN erhalten. In 6-monatigen Visiten werden von der Baseline an klinische Daten, Arzterhebungen und Patienten-berichtete Ergebnisse ausgewertet, mit einem aktuell letzten Update bei der 30-Monats-Visite.
Ergebnisse:
Die Interimsanalyse enthält Daten von 91 CAPS-Patienten (50% wbl.; 15% NOMID/CINCA-Subtypen), die bis Dezember 2020 eingeschlossen wurden. Zur Baseline lag das mediane Alter bei 20,5 Jahren und die mediane Dauer der vorherigen CAN-Behandlung bei 6 Jahren. 2% der Patienten erhielten zur Baseline weniger als die CAN-Standarddosis (SD; < 87,5% der SD), 49% erhielten die CAN-SD und 49% mehr als die CAN-SD (> 112,5% der SD). Dagegen erhielten zur 12-Monatsvisite 71% und zur 30-Monatsvisite 82% mehr als die CAN-SD (gegenüber 19% bzw. 18% mit CAN-SD zum jeweiligen Zeitpunkt). Laut Arzterhebung erreichten 66% der Patienten eine Krankheitsremission ohne Krankheitsaktivität gemäß PGA (physician global assessment, 5060%). Die Patienten zeigten ein stabiles, niedriges Niveau von Krankheitsaktivität und Fatigue. Bei 50% der Patienten war das Sozialleben beeinträchtigt und 50% berichteten über Fehltage von Schule/Arbeit. Die Laborparameter CRP und SAA blieben über die Zeit stabil. Insgesamt zeigte sich eine anhaltende Krankheitskontrolle in allen Dosierungsgruppen und unabhängig von der Schwere des Subtyps.
Bei 8 Patienten traten insgesamt 20 behandlungsbedingte SAE auf (bei 1 Patient mit weniger als SD und 7 Patienten mit mehr als SD): Alport-Syndrom, Appendizitis, Blase, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Brustschmerzen, Kreislaufkollaps, Erythem, Fieberkrämpfe, Glomerulonephritis, Hämophilus-Test positiv, Pneumonie, Frühgeburt, Hautverfärbung, Tonsillektomie, Tonsillitis (bakteriell), Tonsillitis (Streptokokken) (je 1 Ereignis), Pyrexie (3 Ereignisse), nicht kodiert (Krankenhauseinweisung, 1 Ereignis).
Zusammenfassung:
Die 30-Monats-Interimanalyse der RELIANCE-Studie zeigt, dass die Langzeitbehandlung mit Canakinumab bei Patienten mit CAPS sicher und wirksam ist. Es wurde ein klarer Trend zur Dosissteigerung beobachtet.
Zielsetzung:
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) ist durch wiederkehrende Schübe mit Fieber und Serositis sowie erhöhte Entzündungsmarker gekennzeichnet. Im Rahmen klinischer Studien konnte eine schnelle Remission der Symptome und Normalisierung von Entzündungsparametern bei den meisten FMF-Patienten mit dem Interleukin-1β-Inhibitor Canakinumab (CAN) erzielt werden[1] . Ziel der vorliegenden Studie ist die Untersuchung der Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von CAN bei pädiatrischen (≥ 2 Jahre) und erwachsenen FMF-Patienten in Bezug auf die gewichts-abhängige CAN-Dosierung unter Routinebedingungen der klinischen Praxis.
Methode:
RELIANCE ist eine in Deutschland durchgeführte prospektive, nicht-interventionelle, multizentrische Beobachtungsstudie von Patienten mit klinisch bestätigter FMF-Diagnose, die routinemäßig CAN erhalten. Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter sowie die CAN-Dosierung und das Gewicht werden zur Baseline und in 6-monatigen Intervallen erfasst.
Ergebnisse:
Die Interimsanalyse enthält Daten von 54 FMF-Patienten, die bis Dezember 2020 eingeschlossen wurden. Der Anteil der Patienten unter CAN Standarddosis* (SD; 150 mg bzw. 2mg/kg alle 4 Wochen) halbierte sich von 77% zu Baseline auf 36% zur 18-Monatsvisite. Im gleichen Zeitraum stieg der Anteil von Patienten mit weniger als der CAN Standarddosis (< 87,5% der SD) von 4 auf 36% und mit mehr als CAN-SD (> 112,5% der SD) von 19 auf 28%.
Bei Patienten unter CAN-SD und mehr als CAN-SD wurde die Krankheitsaktivität in der Patienten- und Arztbeurteilung etwas höher eingestuft als bei Patienten unter weniger als CAN-SD, obwohl die CRP-Werte in allen Dosierungsgruppen gleichermaßen gut kontrolliert waren. Bei Patienten ohne vorherige CAN-Therapie wurde eine deutliche Reduktion der Krankheitsaktivitätsparameter beobachtet.
Insgesamt traten 11 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, von denen 1 Fall von Tonsillektomie als therapiebedingt eingestuft wurde.
Zusammenfassung:
Die vorliegenden Interimsdaten der RELIANCE-Studie bestätigen die Wirksamkeit und Sicherheit der Canakinumab-Langzeittherapie. Die Laborparameter befanden in allen Dosierungsgruppen im Normbereich. Verbleibende Krankheitsaktivität liegt häufiger bei Patienten unter CAN-Standarddosierung und höher vor.
Zielsetzung:
Das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-1-assoziierte periodische Fiebersyndrom (TRAPS) ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, die durch schwerwiegende systemische und Organentzündung gekennzeichnet ist. Im Rahmen der Phase-3-Zulassungsstudie CLUSTER wurden TRAPS-Patienten erfolgreich mit dem Interleukin-1β-Inhibitor Canakinumab (CAN) behandelt. 45% der Patienten erreichten nach 16 Wochen eine klinische Remission (primärer Endpunkt) [1]. CAN ist seit 2017 zugelassen und im Einsatz für die Behandlung von TRAPS-Patienten [2]. Die vorliegende Studie untersucht die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von CAN unter Routinebedingungen der klinischen Praxis bei pädiatrischen (≥ 2 Jahre) und erwachsenen TRAPS-Patienten.
Methode:
RELIANCE ist eine in Deutschland durchgeführte, prospektive, nicht-interventionelle, multizentrische Observationsstudie. Eingeschlossen werden Patienten mit klinisch bestätigter TRAPS-Diagnose, die routinemäßig CAN erhalten. Zur Baseline und in 6-monatigen Intervallen erfolgt die Evaluation der Sicherheit und Wirksamkeit von CAN mittels klinischer Daten, Arzt- und Patienten-berichteter Krankheitsaktivität.
Ergebnisse:
Die Interimsanalyse von 16 TRAPS-Patienten, die bis Dezember 2020 eingeschlossen wurden (ein Patient mit atypischem TRAPS), beinhaltet Baseline-Daten und vorläufige 18-Monatsdaten. 11 Patienten (69%) waren weiblich. Das mediane Alter zur Baseline lag bei 23 Jahren (343 Jahre), die mediane Dauer der vorherigen CAN-Therapie bei 1 Jahr (04 Jahre). 10 Patienten (62.5%) waren mit Anakinra vorbehandelt und ein Patient (6.3%) mit Tocilizumab. Gemäß Arzteinschätzung befanden sich 60% (Baseline) bis 80% (18-Monatsvisite)der Patienten in Remission und gemäß PGA (physician global assessment) 40% der Patienten zur Baseline und 80% zur 18-Monatsvisite ohne Krankheitsaktivität. Die Patientenbewertung der aktuellen Krankheitsaktivität (VAS 0–10, median) sank von 1,5 (Baseline) auf 0 (18-Monatsvisite). 50% der Patienten gaben allerdings an, in ihrem Sozialleben durch die Krankheit beeinträchtigt zu sein. Die Laborparameter CRP und SAA befanden sich zu jedem Zeitpunkt im Normbereich. Insgesamt traten 7 therapiebedingte unerwünschte Ereignisse auf, von denen keines als schwerwiegend eingestuft wurde.
Zusammenfassung:
Die Baseline-Charakteristika und Interimsdaten der TRAPS-Patienten in der RELIANCE-Studie weisen auf einen sicheren und effektiven Einsatz von CAN bei TRAPS hin. Weitere Interims- und Studienendergebnisse werden analysiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeit-CAN-Therapie bei diesen Patienten zu evaluieren.
Zielsetzung:
Periodische Fiebersyndrome wie HIDS/MKD (Hyper-IgD-Syndrom/Mevalonat-Kinase-Defizienz) sind seltene autoinflammatorische Erkrankungen, die durch schwerwiegende systemische und Organentzündungen charakterisiert sind. Eine erfolgreiche Therapie mit schneller Remission der Symptome und Normalisierung der Laborparameter konnte bei den meisten Patienten mit dem Interleukin-1β-Inhibitor Canakinumab (CAN) sowohl in klinischen Studien [1] als auch in der klinischen Routine erzielt werden. CAN ist seit 2017 für die Behandlung von HIDS/MKD-Patienten zugelassen [2]. Die vorliegende Studie untersucht die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von CAN unter Routinebedingungen der klinischen Praxis bei pädiatrischen (≥ 2 Jahre) und erwachsenen HIDS/MKD-Patienten.
Methode:
RELIANCE ist eine in Deutschland durchgeführte, prospektive, nicht-interventionelle, multizentrische Observationsstudie mit einer 3-jährigen Follow-up-Periode. Eingeschlossen werden Patienten mit klinisch bestätigter HIDS/MKD-Diagnose, die routinemäßig CAN erhalten. Zur Baseline und in 6-monatigen Intervallen erfolgt die Evaluation der Sicherheit und Wirksamkeit von CAN mittels klinischer Daten, Arzt- und Patienten-berichteter Krankheitsaktivität.
Ergebnisse:
Die Interimsanalyse der HIDS/MKD-Patienten, die bis Dezember 2020 eingeschlossen wurden, beinhaltet Baseline-Daten von 7 Patienten, vorläufige 6-Monatsdaten von 6 Patienten und vorläufige 12-Monatsdaten von 4 Patienten. Das mediane Alter zur Baseline lag bei 7 Jahren (239 Jahre), 4 Patienten (57%) waren weiblich. Die mediane Dauer der vorherigen CAN-Therapie betrug 2 Jahre (05 Jahre). Zur Baseline / 6-Monatsvisite / 12-Monatsvisite waren laut Arztbewertung 57/83/75 % der Patienten in Remission und 43/8375 % der Patienten ohne nachweisbare Krankheitsaktivität. Die Patientenbewertung der aktuellen Krankheitsaktivität (median, VAS 1-10) betrug zur Baseline / 6-Monatsvisite / 12-Monatsvisite 0/1/0,5, die der Fatigue (median, VAS 1-10) 2/1,5/2,5. Der Anteil der Patienten ohne Beeinträchtigung ihres Soziallebens durch die Erkrankung stieg von 40% zur Baseline auf 100% zur 12-Monatsvisite. Die Laborparameter (c-reaktives Protein und Serum Amyloid A) befanden sich zu jedem Zeitpunkt im Normalbereich. Es traten 3 als therapiebedingt klassifizierte unerwünschte Ereignisse auf, von denen keines als schwerwiegend eingestuft wurde.
Zusammenfassung:
Die Baseline-Charakteristika und Interimsdaten der HIDS/MKD-Patienten in der RELIANCE-Studie weisen auf eine gute Krankheitskontrolle anhand der klinischen und der Laborparameter hin. Im Rahmen der 12-Monats-Interimsanalyse traten keine unerwarteten Sicherheitsaspekte auf.
Systemic autoinflammatory diseases (SAIDs) are characterized by episodes of systemic inflammation, caused by dysregulation of the innate immune system. Mendelian-inherited pathogenic variants in distinct genes may account for these diseases in a significant proportion of patients, however, disease-causing variants may present with variable expressivity. Furthermore, pathogenic germline variants that may explain the disease phenotype cannot be detected in the majority of patients, particularly in those suffering from “complex” SAIDS, e.g. PFAPA-syndrome or chronic non-bacterial osteomyelitis (CNO), as the most common SAIDs in children. Interestingly, non-Mendelian inheritance of somatic variants has increasingly been described to account for or modify the clinical phenotype of SAIDs.
A 13-year-old girl was presented to our pediatric department with a history of recurrent fever and oral ulcers and pain in the legs. Recurrent episodes with fever, aphthous stomatitis and pharyngitis, that responded well to corticosteroids, started at the age of 18 months and the diagnosis of PFAPA-syndrome was made. At the age of 5 years, the fever episodes suspended, while aphthous stomatitis continuously persisted since then. Additionally, the patient reported severe pain in the legs since the age of 11 years.
Whole-Body MRI displayed multifocal lesions with bone edema and contrast-enhancement in the right proximal femur metaphysis, both tibial metaphyses as well as right talus/calcaneus compatible with CNO. Her differential blood count showed mild neutropenia (1300/µl) and macrocytosis (MCV 101 fl). Vitamin B12-deficiency was ruled out. Bone marrow aspirates did not show significant dysplastic alterations. However, cytogenetic analysis revealed a 47, XX+8 karyotype in 68% of the analyzed interphase nuclei. These genetic alterations remained unchanged in a 6-months follow-up analysis without significant signs of dysplastic alterations and could also be detected in 64% of peripheral blood mononuclear cells suggesting either constitutional or acquired mosaicism.
Whereas short-term treatment of corticosteroids alleviated skeletal pain, long-term treatment with colchicine had no impact on the oral ulcerations. Hence, TNF-α inhibition (adalimumab) was initiated and the patient is in clinical remission since then.
Acquired Trisomy 8 is a common finding in myelodysplastic syndrome (MDS) and in conjunction with MDS associated with inflammatory disorders, e.g. Behcet-spectrum like symptoms. Additionally, increased prevalence of periodic fevers and/or aphthous stomatitis has been reported in rare patients with constitutional trisomy 8 mosaicism. We herein present a patient with complex autoinflammatory symptoms most likely associated to an acquired or constitutional trismomy 8 mosaicism. Current experiments are ongoing to dissect the distribution of aneuploid cells within distinct cell lineages and correlate this to potential aberrant gene expression and function.
Vorgestellt wird der Fall eines 4-jährigen, vormals gesunden Mädchens, nicht-konsanguiner kaukasischer Eltern, das klinisch auffiel mit seit drei Monaten vor allem linksseitig bestehenden Beinschmerzen, welche eine gute Responsivität auf nicht-steroidale Antiphlogistika zeigten. In der klinisch-neurologischen Untersuchung zeigten sich Auffälligkeiten im Sinne einer Muskelhypotonie und einer schnellen Ermüdbarkeit bei normal erhaltenem Reflexmuster.
In der MRT der betroffenen Region stellte sich ein Osteoödem in der Massa lateralis des Os sacrums links sowie im ersten Sakralwirbel dar. In der CT zeigte sich ein osteolytischer Prozess ohne Hinweis für einen Nidus. Es erfolgte eine CT-gesteuerte Punktion des Befunds mit anschließender histologischer sowie mikrobiologischer Aufarbeitung. In der histologischen Aufarbeitung präsentierte sich ein gemischt lymphoplasmazelluläres, gering neutrophil-granulozytäres und histiozytäres Entzündungsinfiltrat. Eine mögliche Langerhanszellhistiozytose konnte histologisch und immunhistochemisch ausgeschlossen werden. Ebenso ergab sich kein Anhalt für eine Infektion oder säurefeste Stäbchen.
Anhand des vorliegenden Falls konnte das differenzialdiagnostische Spektrum lokalisierter Raumforderungen im Bereich des Bewegungsapparats gezeigt werden. Die bei der Patientin schließlich diagnostizierte und erfolgreich behandelte nicht-bakterielle Osteomyelitis (NBO) hat wesentliche Differenzialdiagnosen wie benigne oder maligne Tumoren und die Langerhanszellhistiozytose, die sich hier anfangs weder klinisch noch bildmorphologisch eindeutig ausschließen ließen. Bei diagnostischen Unklarheiten sollte daher, wie am vorliegenden Fall dargestellt, stets eine sorgfältige histologische und mikrobiologische Diagnostik erfolgen.
Der diagnostische Goldstandard der NBO, auch zur Detektion silenter Herde, ist darüber hinaus die Bildgebung mittels Ganzkörper-MRT. Die NBO stellt demnach weiterhin eine Ausschlussdiagnose dar, die einer sorgfältigen differentialdiagnostischen Abklärung bedarf.
Einleitung: Übernahme eines 8 jährigen Jungen aus einem auswärtigen Krankenhaus bei therapieresistentem Fieber, Bauch-, Kopfschmerzen und meningitischen Zeichen. Bei adäquater Vigilanz hochpathologisches EEG im Sinne einer Enzephalitis. Sonographisch Hinweise auf eine Polyserositis (Pleura und Peritoneum).
Verlauf: Im Liquor neurtrophile Pleozytose und schwere Schrankenstörung mit intrathekaler IgM-Synthese. Das initiale c-MRT blieb jedoch ohne auffälligen Befund. Laborchemisch progrediente Leukozytose und hohe Entzündungswerte. Bestätigung der multiplen Ergüße (Pleura, Perikard, Aszites) und Hepatosplenomegalie. Unter Initialverdacht eines infektiologischen Geschehens Umstellung der begonnen antimikrobiellen Therapie (Cefuroxim) auf Cefotaxim und Aciclovir, sowie, bei ausbleibender Besserung, Eskalation der Therapie mittels Vancomycin und Clarithromycin. Darunter jedoch weiterhin keine (klinisch, paraklinisch) Besserung. Gesamte Erregerdiagnostik ohne pathologischen Befund. Unter Annahme einer multisystemischen Entzündung dann einmalige Immunglobulin-Gabe (2g/kg), danach erstmalig Entfieberung, jedoch weiterhin Kopfschmerzen. Daher erneute Liquorkontrolle mit Nachweis steriler Pleozytose sowie c-MRT mit erstmaligem Nachweis kleiner juxtakortikaler Ödeme in Hirnstamm und Basalganglien. Unter der Diagnose eines atypischen Autoinflammationssyndroms Einleitung einer Hochdosis-Methylprednisolontherapie über 5 Tage mit anschließendem Reduktionsschema. Darunter deutliche klinische und paraklinische Besserung. Nach Reduktion jedoch erneutes Aufflammen mit nun hinzukommenden Gelenkschmerzen und auffälligem MRT-Befund mit Nachweis eines Ergusses im linken Kniegelenk. Somit Erfüllung der Kriterien für einen Morbus Still und Einleitung der Biologika Therapie (IL-6-Rezeptor-Antagonist Tocilizumab, Erstgabe 12mg/kgKG), worunter eine Remission erreicht werden konnte.
Zusammenfassung: Autoinflammationssyndrome manifestieren sich oft untypisch. Eine Therapie mit Biologika sollte frühzeitig erwogen werden.
Die Juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist die häufigste rheumatologische Erkrankung im Kindesalter und betrifft etwa 15.000 Kinder in Deutschland mit einer Inzidenz von 1000 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Ursachen der JIA sind im Detail nicht vollständig geklärt. Bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis (RA) zeigten Ernährungsmuster mit erhöhtem Verzehr von Obst und Gemüse und Reduktion von tierischen Produkten positive Auswirkungen auf Schmerzen, Mobilitätseinschränkungen und allgemeiner Entzündungsaktivität.
Die NutriJIA-Studie soll in einer Pilotstudie in randomisiertem und kontrolliertem Design Machbarkeit und Auswirkungen einer vollwertigen pflanzenbasierten Ernährung bei Kindern mit JIA untersuchen.
30 Kinder und Jugendliche im Alter von 8 bis 18 Jahren aus der kinderrheumatologischen Ambulanz der Charité Universitätsklinik Berlin mit der Diagnose einer JIA werden in eine Ernährungsinterventionsgruppe und eine Wartelisten-Kontrollgruppe randomisiert. Parallel zur laufenden Therapie erhalten die Patienten der Interventionsgruppe nach initialer Ernährungsschulung 12 Wochen lang eine Ernährungsumstellung auf eine vollwertige pflanzenbasierte Ernährung. Patienten aus der Wartelisten-Kontrollgruppe fungieren während der ersten 12 Wochen als Kontrollgruppe und stellen anschließend ihre Ernährung ebenfalls um. Patienten aus der Interventionsgruppe essen nach dem initialen Interventionszeitraum von 12 Wochen weiter nach Wunsch.
Die Veränderung des allgemeinen Wohlbefindens wird in beiden Gruppen als Hauptzielparameter nach 6, 12 und 24 Wochen verglichen. Weitere untersuchte Parameter sind die Krankheitsaktivität (JADAS 10), Lebensqualität (PedsQL), Nährstoffaufnahme und –Versorgung (Ernährungsfragebogen, 72h-Ernährungsprotokoll) sowie Labordaten inklusive Mikrobiomuntersuchungen. Gleichwohl werden Ernährungsschulungsprogramm und Durchführbarkeit der Ernährungsumstellung von Eltern und Kindern anhand eines Evaluationsfragebogens bewerteten.
Die Ergebnisse der Studie sollen erste Daten liefern, die in einem breiteren Folgeprojekt in Hinblick auf geeignete Zielwerte und Stichprobengrößenberechnungen verwendet werden können.
Einleitung: Vorstellung eines 7 Monate alten Mädchens mit rezidivierendem Fieber seit 2 Monaten mit flüchtigem urtikariellem Exanthem. Bereits mehrfache ambulante und stationäre Vorstellung in auswärtigen Krankenhäusern und antiinfektiöse Therapie, jedoch weiter Fieberepisoden. Stationäre Einweisung über unsere immunologische Sprechstunde bei Verdacht auf sJIA.
Verlauf: Initial antibiotische Therapie einer Harnwegsinfektion bei Nachweis von E. coli sowie einer Clostridienenteritis. Jedoch erhöhte Biomarker für Inflammation sowie Fieber und im Verlauf arthritische Beschwerden. Zudem wiederkehrende Exantheme. Nach Ausschluss einer paraneoplastischen Ursache und eines Makrophagenaktivierungssyndrom (Knochenstanze, Ganzkörper-MRT) Diagnosestellung einer sJIA. Therapiebeginn mit Methylprednisolon und anschließend orale Dauertherapie (Reduktionsschema). Darunter Rezidiv (auch nach 2. Puls). Indikationsstellung zur Biologikatherapie. IL-1ß Blockade mit Anakinra über 10 Tage, jedoch unzureichendes Ansprechen (trotz Dosiserhöhung nach 1 Woche). Therapieumstellung am Tag 27 auf IL-6-Blockade (Tocilizumab) mit klinisch sehr gutem Erfolg und rückläufigen Inflammations-Biomarkern, jedoch anaphylaktische Reaktion bei der 2. Gabe. Daraufhin Umstellung auf IL-1ß-Blockade mit Canakinumab mit langsamen Ansprechen jedoch zunächst weiterer Steroidabhängigkeit. Unter zusätzlich T-Zell-targeted Therapie mit Mykophenolat-Mofetil zufriedenstellender Verlauf. Steroidreduktion und Absetzen der Steroide unter Stabilisierung der Nebennierenfunktion im Verlauf möglich.
Aufgrund des sehr frühen Beginns der Autoinflammation und des schweren therapierefraktären Verlaufes Durchführung erweiterter immunologischer Diagnostik und Bestimmung der Interferonsignatur. Es zeigte sich bei Lymphozytose mit Aktivierung immunologisch kein Hinweis auf eine primäre humorale oder zelluläre Immundefizienz bei wiederholt starker Typ 1 Interferon-Aktivierung im Blut. Diese auffällige Steigerung der Interferonsignatur ist bei monogenen Interferonopathien beschrieben, aber auch bei mono- und polygenen Autoimmunerkrankungen. Im Whole Exome Sequencing konnte keine monogene Ursache für die frühe, schwerverlaufende autoinflammatorische Erkrankung gefunden werden.
Zusammenfassung: Schwere und frühe Verlaufsformen einer sJIA stellen eine interdisziplinäre und therapeutische Herausforderung dar. Ein autoinflammatorisches Geschehen im frühesten Kindesalter sollte auch an seltene Immundefizienz-Syndrome denken lassen.
Assoziation eines M. Hallopeau (Acrodermatitis continua suppurativa) mit einer juvenilen idiopathischen Arthritis
Czyborra P1, Schnabel A1, Berner R1, Aschoff R2, Heil J2, Brück N1
1 Pädiatrische Rheumatologie, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland
2 Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland
Hintergrund: Der Morbus Hallopeau ist eine im Kindesalter seltene Form der pustulösen Psoriasis. Typisch sind pustulöse Veränderungen und Nageldystrophie bis Anonchyie an Finger- und Zehenspitzen. Eine Assoziation mit Gelenkentzündungen ist prinzipiell wie bei allen Psoriasisformen möglich. Die Therapie richtet sich nach der Krankheitsschwere, wobei eine systemische Immunsuppression häufig erforderlich ist.
Verlauf Wir berichten über einen 11-jährigen Jungen, der sich erstmalig im Alter von 10 Jahren aufgrund von Nagelveränderungen vorstellte. Es wurde die Diagnose eines Morbus Hallopeau (Acrodermatitis continua suppurativa) gestellt und eine lokale Therapie begonnen. Nach 4 Monaten erfolgte wegen eines unzureichenden Ansprechens die Einstellung auf Adalimumab (Humira®), welches aufgrund von Stimmungsschwankungen und Aggressionen beendet und auf Secukinumab (Cosentyx®) umgestellt wurde. Im Verlauf zeigte der Junge zunehmende Probleme beim Schreiben/Stifthalten und Greifen von Gegenständen, wodurch der Alltag stark beeinträchtigt war. Zusätzlich klagte er über Rückenschmerzen. Neben den Gelenkbeschwerden zeigten sich weiterhin floride kutane Veränderungen. Laborchemisch ergab sich kein wegweisender Befund; der Patient ist allerdings HLA B27-positiv.
Aufgrund der aktiven Arthritis der kleinen Finger- und auch der Handgelenke wurde eine Prednisolonstoßtherapie und Basismedikation mit Methotrexat zusätzlich zu Secukinumab begonnnen. Da allerdings hierunter keine Besserung eintrat, wurde die Therapie auf eine auf eine erneute TNF-alpha Inhibition mit Etanercept (Enbrel®) umgestellt.
Zusammenfassung und Diskussion: Wir präsentieren den seltenen Fall eines M. Hallopeau im Kindesalter mit begleitender Arthritis und fehlendem Ansprechen auf die Erstlinientherapie. Die publizierten Daten zum M. Hallopeau bei Kindern (in Assoziation mit einer juvenilen idiopathischen Arthritis) basieren auf kleinen Fallserien. Die Therapie richtet sich nach den Behandlungsempfehlungen für die Therapie der Psoriasis/Psoriasis-Arthritis im Kindes- und Jugendalter.
Eine weitere genetische Abklärung zum Ausschluss angeborener inflammatorischer Erkrankungen wie beispielhaft einem DITRA oder einer CARD 14 Mutation sahen wir für indiziert aufgrund des frühen Alters bei Manifestation, der Schwere der polyarthritischen Komponente sowie des bisher schlechten Therapieansprechens.
Hintergrund:
Bislang gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit Biosimilars bei JIA: Die Datenbasis des BIKER-Registers wurde genutzt, um die Erfahrungen mit Adalimumab-Biosimilars in der klinischen Praxis zu beschreiben
Methoden:
In der Datenbank des BIKER-Registers wurden mit Adalimumab behandelte Patienten identifiziert und Subkohorten mit Behandlungsbeginn nach 2017 mit Verwendung des Originators und des Biosimilars gebildet. Deskriptive Statistik wurde für demographische, klinische Daten, Medikamentenexposition, unerwünschte Ereignisse (AEs) und Ereignisse von besonderem Interesse (ESI) verwendet.
Ergebnisse:
Bis zum 31.10.2020 1173 JIA-Patienten mit Adalimumab dokumentiert, 352 Behandlungen wurden nach dem 1.1.2017 begonnen. Biosimilars wurde bei 44 Pat. first line eingesetzt. Weitere 55 Pat. wechselten vom Originator zum Biosimilar. 2 Pat. wechselten vom Biosimilar zum Originator. 3 Pat. wechselten auf ein zweites Biosimilar, während 5 zum Originalpräparat zurückwechselten. Von 33 Einrichtungen mit Adalimumabbehandlungen setzten 17 überhaupt Biosimilar ein, in 15 wurden Pat. auf ein Biosimilar umgestellt, 14 haben Biosimilar first line eingesetzt
Die JIA-Kategorie Rheumafaktor (RF)-negative Polyarthritis war in der Biosimilar-Erstkohorte seltener, während RF-positive Polyarthritis und Psoriasisarthritis häufiger auftraten. Bei Patienten mit idiopathischer Uveitis wurde häufiger der Originator verwendet. In der Wechselkohorte hatten mehr Patienten eine RF-negative Polyarthritis und eine persistierende Oligoarthritis, aber weniger eine Psoriasis-Arthritis und keine eine RF-positive Polyarthritis.
Es wurden keine Unterschiede bei der Krankheitsaktivität Originator- und Biosimilargruppe festgestellt, weder zu Beginn noch während der Behandlung. Der mittlere JADAS10 verbesserte sich in der Originatorgruppe von 10,2 auf 3,1 bei letzter Beobachtung und in der Biosimilargruppe von 10,3 auf 3,1. Zum Zeitpunkt des Wechsels hatten 46 (92 %) eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) nach JADAS und 30 (69 %) eine Remission. Nach Switchíng waren diese Raten vergleichbar mit 42 (86%) mit JADAS MDA und 28 (57%) mit JADAS Remission.
45 unerwünschte Ereignisse (UE) bei 45 Patienten wurden unter Biosimilar gemeldet. UE von besonderem Interesse waren infektionsassoziierte Leukopenie (n=1), COVID 19-Infektion (n=1), Uveitis-Schub (n=8), andere Krankheitsverschlechterung (Arthritis-Schub) (n=20), Reaktion an der Injektionsstelle n=2. Es wurde eine einzige schwerwiegende SAR gemeldet. Eine 16-jährige weibliche Jugendliche wurde wegen einer unerwarteten CK-Erhöhung aufgenommen. Bei 10 Patienten wurde Adalimumab abgesetzt, bei 2 wurde es vorübergehend pausiert.
Schlussfolgerung:
Seit Zulassung von Adalimumab-Biosimilars liegen nur begrenzte Erfahrungen aus der klinischen Praxis vor. Biosimilars werden bei einer Minderheit von Patienten und von einer Minderheit von Zentren eingesetzt, obwohl unsere Analyse keinen Unterschied in der Wirksamkeit oder Sicherheit ergab.
Zielsetzung
Digitales Angebot an Kinder und Jugendliche sich mittels einfach verständlicher Grafiken und begleitenden Texten in Leichter Sprache über die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) zu informieren.
Zusammenfassung
Unter dem link www.kinder-rheuma-info.com entstand eine website für Kinder und Jugendliche, die zum einen kindliches Rheuma erklärt, zum anderen auch viele weitere Aspekte um die Erkrankung herum beleuchtet. Von Alltagstipps bis zum Formular für den Zoll finden Betroffene und Interessierte hier Anregungen und Hilfestellungen rund ums Thema JIA.
Die Grafiken wurden bereits im Rahmen einer Studie mit knapp 100 Teilnehmern evaluiert. Hier hatte sich ein deutlicher Wissenszuwachs gezeigt in Kombination mit einer Verbesserung der Selbstwirksamkeit.
Mit Hilfe der Grafiken können Patienten und Eltern sowohl im Rahmen der Sprechstunde geschult werden, als auch sich selbständig von zuhause aus über die Erkrankung informieren. Auch auf das Thema Transition und die Bedürfnisse der Jugendlichen und jungen Erwachsenen wurde speziell eingegangen.
Schlussfolgerung
Mit der Website konnten wir eine Informationsplattform gestalten, die Betroffenen ein leicht zugänglich und verständliches Medium bietet, um sich über die Erkrankung „Kindliches Rheuma“ zu informieren.
Introduction: Salivary gland ultrasound (SGUS) in symptomatic paediatric patients with systemic erythematosus lupus (JSLE), Sjogren’s disease (jSS) and mixed connective tissue disease (MCTD) show abnormalities in up to 96% of patients.1
Objectives: Semi-quantitative SGUS scoring tools of B-Mode (BM) SGUS findings have been shown to be feasible and accurate.2 We performed the first systematic evaluation of SGUS hypervascularisation as a marker of inflammation in paediatric patients, using the OMERACT SGUS vascularity scoring tool used in adult patients.3
Methods: We report 7 patients with JSLE, jSS or MCTD with or without sicca or parotitis symptoms who underwent SGUS with BM and PD with a linear high-frequency transducer. We used the following semiquantitative scores: Vascularization: Grade 0: no visible vascular signals; Grade 1: focal, dispersed vascular signals; Grade 2: diffuse vascular signals detected in less than 50% of the gland; Grade 3: diffuse vascular signals in more than 50% of the gland. B-Mode: Grade 0: normal parenchyma; Grade 1: mild inhomogeneity without anechoic or hypoechoic areas and hyperechogenic bands; Grade 2: moderate inhomogeneity with focal anechoic or hypoechoic areas; and Grade 3: severe inhomogeneity with diffuse anechoic or hypoechoic areas occupying the entire gland or a fibrous gland.
Results: Of the 7 patients, 5 had MCTD +/- jSS, 1 had jSS and 1 JSLE in a sex distribution of 6 female:1 male. Four had current sicca symptoms. All patients had pathological SGUS findings, even in the absence of current symptoms. Five patients had SGUS BM Grade 3 changes, 1 had Grade 2 and 1 had Grade 1 changes. For PD, 2 patients had Grade 3, 3 had Grade 2 and 1 patient had Grade 1 and 1 patient Grade 0 changes. Of the 3 patients without clinical symptoms, BM changes of Grade 2 (n=1) and Grade 3 (n=2) were identified, and PD changes of Grade 1, 2 and 3 in 1 patient each. Analysis of SGUS BM and PD grading showed a correlation coefficient of 0.91.
Conclusion: This preliminary investigation of SGUS-vascularisation in paediatric patients showed good correlation with BM findings even in the absence of clinical symptoms, suggesting a role for performing SGUS routinely as part of the diagnostic workup. Further studies in paediatric patients are necessary to confirm our findings.
Background
Juvenile systemic sclerosis (jSSc) is a rare disease with a prevalence of around 3 in 1,000,000 children. To better capture the clinical manifestations of jSSc the juvenile systemic sclerosis inception cohort (jSScC) has been prospectively enrolling patients with predetermined clinical variables over the past 12 years. One of the goals is to study the demographic, clinical features, and physician and patient reported outcome differences between those with juvenile limited cutaneous (lc) compared to diffuse cutaneous (dc) disease subtypes, to determine if characteristics are similar or different between dc and lc jSSc.
Objectives
Evaluation of the baseline clinical characteristics of jSSc patients in the jSScC. Compare clinical phenotype between diffuse (dcjSSc) and limited cutaneous (lcjSSc) subtypes.
Methods
Demographic, physical examination, organ system evaluation, autoantibody profile, treatment, and patient and physician reported outcome variables were evaluated from the jSSc Inception cohort and summary statistics applied using chi-square test and Mann Whitney U-test comparing lcjSSc and dcjSSc subtypes.
Results:
At the time of data extraction, 187 jSSc patients were enrolled in the cohort, 80% were Caucasian and 80% female. Diffuse cutaneous jSSc subtype predominated (72%). Median Disease duration was 2.5 years (1 – 4.4). Median age at Raynaud´s was 10.4 years (7.2 – 13.1) and median age of first non-Raynaud´s was 10.9 (7.4 – 13.5). Significant differences were found between dcjSSc versus lcjSSc, regarding several clinical characteristics. Patients with diffuse cutaneous subtype had significantly higher modified Rodnan skin score (p < 0.001), presence of sclerodactyly (p=0.003), presence of Gottron’s papules (p=0.008), presence of telangiectasia (p=0.005), history of digital tip ulceration (p=0.001). Cardiac involvement was significantly higher in limited cutaneous jSSc subtype (p=0.001). Diffuse cutaneous jSSc patients had significantly worse scores for Physician Global Assessment of disease activity (35 vs 20; p < 0.001) and disease damage (30 vs 15; p < 0.001).
Conclusion:
Results from this large international cohort of jSSc patients demonstrate significant differences between dcjSSc and lcjSSc patients. According to the general organ involvement and physician global scores, the dcjSSc patients had significantly more severe disease. These observations strengthen our previous findings of the unique organ pattern of pediatric patients.
Supported by the "Joachim Herz Stiftung"
Juvenile systemic scleroderma(jSSc) is a rare, but potentially life-threatening disease. Around 45% of the patients develop interstitial lung disease and this can lead to relevant mortality. Pulmonary function tests (PFT). Including forced vital capacity (FVC) and lung carbon monoxide diffusion (DLCO), are key for the screening of interstitial lung disease. PFT require an optimal patient cooperation and coordination. For example, the patient has to hold the breath for 10 seconds. Additionally, the graph of the breath holding maneuver has to be carefully observed, if there is a premature expiration, numbers have to be judged with suspicion. We were interested how in the real world these problems are addressed in children.
Objective
to assess how PFT is assessed in the participating pediatric rheumatologic centers in the juvenile scleroderma inception cohort
Methods
We conducted a survey among the pediatric rheumatologists and associated pediatric pulmonologists, who are participating in the prospective juvenile scleroderma inception cohort (jSScC). We asked them some simple questions about the standard of care regarding assessment of the PFT.
Results
65% (26/40) of the surveyed participants of jSScC responded. From the participating centers 96%(25/26) assess the pulmonary function test in a specific pediatric setting. 65% (17/26) regularly assess DLCO. In 77% (20/26) of the centers the respiratory technician that conducts the PFT judges the level of cooperation of the child and the pediatric pulmonologist, who evaluates the results, also makes a judgement on the reliability of the test. We asked a specific question regarding the duration of the breath holding time setting in the lung function system. 32% (8/25) set the breath holding time under 7 seconds and 8% (2/26) at 7 seconds and 20% (5/25) between 7 and 10 seconds and 28% (7/25) exactly 10 seconds.
Discussion:
We could demonstrate that in 96% of the responding centers PFT are carried out in specialized pediatric pulmonology departments, which are aware of the methodological problems and change their breath holding time to an appropriate time to gain as many reliable tests as possible. There is still a wide range of the applied breath holding time and even in centers carrying for jSSc patients, 23% do not assess DLCO.
Fallvorstellung: Wir berichten über eine 1 jährige Patientin, bei der es bereits im Alter von 4 Monaten zu einer ausgeprägten Polyarthritis gekommen ist. Stationäre Vorstellung extern. Nach ausführlicher Diagnostik (GK-MRT, Sonographie, Röntgen, KMP) und nachweislicher Polyarthritis erste Methylprednisolongabe über 3 Tage bei Verdacht auf juvenile idiopathische seronegative Polyarthritis. Daraufhin kurzzeitige Besserung. Im weiteren Verlauf entwickelte das Mädchen ein Exanthem im Gesicht und an der Brust. Keine rezidivierenden Infekte. Familienanamnese: Die Mutter leidet unter einer Alopezia totalis und einer Autoimmunthyreoiditis.
Labor: HLA B 27 negativ, ANA negativ, RF negativ. sIL2 Rezeptor 1928kU/L (Referenzbereich 158-623).
Bildgebung Sonographie / MRT: Polyarthritis mit Tendovaginitis, paraartikuläre Weichteilschwellung. Prominente Lymphknoten inguinal, axillär, iliakal, poplital.
Verlauf: Aufgrund der ungewöhnlich frühen Manifestation einer schweren therapierefraktären Polyarthritis wurde eine molekulargenetische Untersuchung veranlasst (whole-exom screening). Hierbei wurde eine Variante im CTLA4 Gen (CTLA4 c.416A>G; p.Tyr139Cys heterozygot) beschrieben, welche als pathogenetisch relevant eingestuft wurde. Die Mutter ist ebenfalls Trägerin der gleichen Mutation.
Die CTLA4 Defizienz ist eine seltene Erkrankung. Sie tritt bei ungefähr 1 von 10.000 Geburten auf. Die Vererbung erfolgt autosomal dominant. Das klinische Bild der symptomatischen Mutationsträger ist sehr variabel.
Das CTLA4 Protein verhindert, dass überschießende aktivierende Signale an die T‐Zelle gegeben werden (1,3). Bei einer CTLA-4 Defizienz (Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein-4 Defizienz) kann es zu einer überschießenden und fehlgeleiteten Immunreaktionen, die neben Infektionsanfälligkeit zu Entzündungen und Autoimmunität führen kann (1). Das Risiko für Autoimmunerkrankungen, wie Autoimmunzytopenien (ITP, AIHA), -thyreoditis und -arthritis ist erhöht. Zur Inhibition der CD28-abhängigen T-Zell-Antwort wurde in Im CCI in Freiburg die Therapie mit Abatacept eingeleitet. Mit diesem Medikament wird das fehlende körpereigene CTLA4 als Medikament zugeführt, womit der Mangel teilweise kompensiert, werden kann. Unter Abatacept Progredienz der Symptomatik. Umstellung auf eine intravenöse Therapie mit einem Antikörper gegen CD20 Zellen (Rituximab). Darunter rückläufige Arthritiszeichen. Aus Sorge vor dem weiteren Verlauf, bei extrem frühen Krankheitsbeginn Planung einer Stammzelltransplantation.
Fazit: Bei ausgeprägter Arthritis im frühen Säuglingsalter bzw. bei Immundefizienz unklarer Ursache sollten monogenetische Erkrankungen wie eine CTLA-4 Defizienz in Betracht gezogen werden.
Overlappingclinical features promoted the discussion of whether Kawasaki disease (KD) and PIMS-TS share pathophysiological features and disease outcomes.
Medical records from English patients with KD (2015-02/20, N=27) and PIMS-TS (02/2020-21, N=34) were accessed to extract information. Children with PIMS-TS were older and more frequently of minority ethnicity background. PIMS-TS patients more commonly exhibited cytopenias and hyperferritinemia, which associated with diffuse cardiac involvement and functional impairment. In some PIMS-TS cases, cardiac pathology developed late, but outcomes were more favorable. In both, KD and PIMS-TS, baseline coronary diameter was a predictor of outcomes. PIMS-TS treatment more frequently included respiratory and cardiovascular support, and corticosteroids with IVIG.
Cardiac involvement in PIMS-TS may be the result of a cytokine storm. Though more severe and diffuse when compared to KD, cardiac involvement of PIMS-TS has a more favorable prognosis, which may, after recovery, mitigate the need for long-term follow up.
Zielsetzung: Bei Patienten mit JIA sind Wachstumsbeeinträchtigungen und Normabweichungen in der Körperzusammensetzung bekannte Langzeitkomplikationen. Da Übergewicht einen möglichen negativen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und das Therapieansprechen besitzt [1], war Ziel dieser Studie, a) die Prävalenz von Untergewicht und Übergewicht bei Kindern und Jugendlichen mit JIA im Vergleich zu gesunden Kontrollen zu schätzen, b) den Gewichtsstatus im Krankheitsverlauf zu beobachten und c) das Outcome nach 2-jähriger Beobachtungsdauer zu bewerten.
Materialien und Methoden: Im Rahmen der JIA-Inzeptionskohorte ICON wurden die Körpergewichts- und Körpergrößenangaben von Patienten und gesunden Altersgenossen analysiert. Untergewicht (BMI < 10.), Normalgewicht (BMI 10.-90.) und Übergewicht (BMI > 90.) wurden entsprechend des deutschen Referenzsystems nach alters- und geschlechtsspezifischen Perzentilen definiert [2]. Die Analyse berücksichtigte drei Messzeitpunkte (t0: Einschluss in ICON; t1: 12-Monats-Follow-up; t2: 24-Monats-Follow-up). Der Fokus der Auswertung lag auf der Einschätzung der Funktionsfähigkeit im Alltag (CHAQ, Score von 0-3, bester Wert=0) und der Krankheitsaktivität (globales Arzturteil sowie cJADAS-10) zum Follow-up.
Ergebnisse/Zusammenfassung: Daten von 953 Kindern und Jugendlichen mit JIA (weiblich 67%, mittleres Alter bei Einschluss 7,9 ± 4,8 Jahre, mittlere Diagnosedauer 2,8 ± 3,1 Monate) und 491 gesunden Altersgenossen wurden berücksichtigt. 75% der Patienten galten zu t0 als DMARD-naiv. Für Patienten ließ sich im Vergleich zur Kontrollgruppe für t0 eine Untergewichtsprävalenz von 11% (vs. 13%) registrieren, die im Verlauf leicht rückläufig war. Die Übergewichtsrate lag bei 12% vs. 8% (t0), 12% vs. 8% (t1) und 11% vs. 6% (t2). Die Körperlänge von Patienten lag zu t0 (8% vs. 4%), t1 (7% vs. 3%) und t2 (6% vs. 3%) häufiger unter der 3. Perzentile der Normalbevölkerung als die der Kontrollen. 90% der zu t0 normalgewichtig klassifizierten Patienten behielten im Krankheitsverlauf ihren Gewichtsstatus bei. Zu t1 gehörten 30% und zu t2 40% der zum Einschluss übergewichtigen Patienten nun den Normalgewichtigen an. Im Zwei-Jahres-Verlauf wiesen 51% der bei Einschluss im Längenwachstum verzögerten Patienten keine Auffälligkeiten mehr auf (ΔSDS t0-t2 = +0,07, p=0,03). Unter DMARD-naiven Patienten (ohne sJIA) zeigte sich bei 42% der Normalgewichtigen und 50% der Übergewichtigen eine erhöhte BSG ( > 20mm/h). Der Nachweis eines erhöhten CRP-Wertes ( > 10mg/l) ließ sich bei Übergewichtigen am häufigsten erbringen. Beide Entzündungsparameter waren auch in der Gruppe klinisch inaktiver Patienten (t1) bei Übergewichtigen häufiger erhöht als bei Normal- und Untergewichtigen. Zu t0 übergewichtige Patienten erreichten verglichen zu unter- und normalgewichtigen im Krankheitsverlauf weniger häufig Beschwerdefreiheit (CHAQ=0) und den Status einer inaktiven Erkrankung (cJADAS-10 ≤ 1 sowie PGA < 1), insbesondere Übergewichtige mit polyartikulärem Verlauf.
Objectives: Juvenile-onset systemic lupus erythematosus (jSLE) affects 15-20% of lupus patients. When compared to adult-onset SLE, it is characterized by increased organ involvement and damage, and higher need for immunosuppressive treatment. Clinical heterogeneity between ethnicities, age groups and individual patients suggest variable pathophysiology. This study aimed at the definition of patient sub-cohorts with “genetic” vs. “classical” SLE to allow individualized care.
Methods: Applying target enrichment and new generation sequencing, jSLE patients (N=348) from the UK JSLE Cohort Study were screened for disease-causing mutations. Findings were integrated with demographic and clinical data, including SLEDAI, pBILAG organ domain and SLICC damage scores.
Results: Approximately 5.5% of jSLE patients carried disease-causing mutations, primarily affecting nucleic acid sensing and metabolism (68%), immune complex clearance (11%), their combination (11%), immune cell (5%) and NFκB signalling (5%). When compared to “classical” SLE, “genetic SLE” patients were younger, and exhibited less organ involvement and damage (neuropsychiatric, haematological, gastrointestinal). Notably, neuropsychiatric involvement developed over time. When compared to the remaining cohort, “genetic SLE” associated with anti-dsDNA antibody positivity at diagnosis, and reduced ANA, anti-LA and anti-Sm antibody positivity at last visit.
Conclusions: Genetic disease accounts for ≥5.5% of jSLE cases and associates with young age at onset, and distinct clinical features. As less commonly present after treatment induction, in “genetic SLE”, autoantibody positivity may be a secondary result of tissue damage and explain reduced immune complex-mediated renal and haematological involvement. Routine sequencing will allow for patient stratification, risk assessment, and target-directed treatment with reduced toxicity and increased efficacy.
Assoziiert mit einer abgelaufenen, häufig asymptomatischen Infektion mit dem Coronavirus SARS-Cov2 treten bei Kindern und Jugendlichen vermehrt Fälle einer inflammatorischen Multisystemerkrankung (PIMS) auf, die sich insbesondere durch kardiale und intestinale Beteiligung auszeichnet.
Wir berichten über zehn zuvor gesunde Kinder im Alter von vier bis 14 Jahren, die zwischen Oktober 2020 und März 2021 in unserer Klinik mit PIMS behandelt wurden. Initial stand meist die gastrointestinale Symptomatik im Vordergrund. Nahezu alle Patienten zeigten im Verlauf eine arterielle Hypotonie, die in zwei Fällen katecholaminpflichtig war. Bei der Hälfte der Patienten waren echokardiografische Auffälligkeiten (Karditis, Klappendysfunktion, eingeschränkte linksventrikuläre Kontraktilität) nachweisbar; Erweiterungen der Koronargefäße wurden in der Akutphase nicht gesehen. Eine respiratorische Beteiligung trat in vier Fällen auf, die Lungenfunktion zeigte teils eine restriktive Ventilationsstörung.
Die Therapie erfolgte mit Prednison, bei einem Patienten zusätzlich mit Steroidpulstherapie. Neun von zehn Patienten erhielten Immunglobuline. Eine Antikoagulation erfolgte mit niedermolekularem Heparin; auf ASS wurde bei Fehlen von Thrombozytose und Koronaraneurysmen verzichtet.
Alle Patienten waren seropositiv für SARS-Cov2, bei einem gelang initial zusätzlich ein Virusnachweis per PCR. In den Verlaufskontrollen waren die Antikörpertiter teils nach drei Monaten bereits stark rückläufig. Die nachuntersuchten Patienten waren im Follow-up symptomfrei, initiale restriktive Ventilationsstörungen waren nicht mehr nachweisbar und bei allen Kindern >8. LJ führten wir eine – unauffällige – Spiroergometrie durch. Echokardiografisch fand sich zwei Wochen nach Entlassung im Verlauf ein Koronararterienaneurysma, welches sich aber wieder zurückbildete. Es wurden keine kognitiven Beeinträchtigungen berichtet. Zusammenfassend haben alle 10 Kinder die schwere Erkrankung folgenlos überstanden.
Overlappingclinical features promoted the discussion of whether Kawasaki disease (KD) and PIMS-TS share pathophysiological features and disease outcomes.
Medical records from English patients with KD (2015-02/20, N=27) and PIMS-TS (02/2020-21, N=34) were accessed to extract information. Children with PIMS-TS were older and more frequently of minority ethnicity background. PIMS-TS patients more commonly exhibited cytopenias and hyperferritinemia, which associated with diffuse cardiac involvement and functional impairment. In some PIMS-TS cases, cardiac pathology developed late, but outcomes were more favorable. In both, KD and PIMS-TS, baseline coronary diameter was a predictor of outcomes. PIMS-TS treatment more frequently included respiratory and cardiovascular support, and corticosteroids with IVIG.
Cardiac involvement in PIMS-TS may be the result of a cytokine storm. Though more severe and diffuse when compared to KD, cardiac involvement of PIMS-TS has a more favorable prognosis, which may, after recovery, mitigate the need for long-term follow up.
Introduction
The paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) was first described in April 2020 following the first wave of the COVID-19 pandemic as a hyperinflammatory clinical syndrome in children previously infected with SARS-CoV-2. Although the clinical phenotype resembles that of Kawasaki disease, the two syndromes have been shown to be immunologically distinct and the pathogenesis of PIMS-TS is incompletely understood.
Here, we describe the Berlin cohort and provide evidence of the predominance of SARS-CoV-2-specific IgA in patients with PIMS-TS.
Methods
Patients presenting with PIMS-TS between November 2020 and May 2021 were included in the study. The clinical data were analysed retrospectively in comparison with a cohort of previously healthy children presenting with a CRP >130 mg/L due to different diagnoses. We collected serum samples from patients with PIMS-TS and patients previously infected with SARS-CoV-2 who did not develop PIMS-TS. Levels of IgG, IgM and IgA against SARS-CoV-2 spike protein and nucleocapsid protein were measured by ELISA. Additionally, the patients’ sera were tested for reactivity with myocardial tissue by indirect immunofluorescence microscopy detecting human IgG.
Results
We identified 16 confirmed cases of PIMS-TS (6F; 10M) of median age 9.5 years (range: 1-19). The cohort presented with the following symptoms: fever (100%), myocardial involvement (100%), rash (76%), conjunctivitis (71%), abdominal pain (59%), mucositis (53%), diarrhoea (47%), cervical lymphadenopathy (41%), and arterial hypotension (35%). Laboratory findings included markedly elevated inflammatory and endothelial parameters as well as an increase in cardiac and liver markers. One patient showed mildly elevated monocytic CD169 expression. All patients were treated with intravenous immunoglobulins and acetylsalicylic acid ± glucocorticoids. One patient was refractory to this regimen and subsequently improved with IL-1 blockade. Another patient with a similar clinical phenotype was SARS-CoV-2-seronegative.
Simultaneously, we identified 41 children who were hospitalised with a CRP >130 mg/L over the same time period. In comparison with this cohort, patients with PIMS-TS showed higher levels of factor VIII (p=0.03), NT-pro BNP (p=0.08) and gamma-GT (p=0.005).
After a median follow-up of 47 days (range: 26-98), many patients showed persistently elevated levels of factor VIII several weeks after resolution of clinical symptoms and normalisation of inflammatory markers.
ELISA analyses revealed significantly elevated levels of SARS-CoV-2-specific IgA in the blood of patients with PIMS-TS in comparison with the SARS-CoV-2 seropositive control group. The serum of one patient showed mild reactivity to myocardial tissue.
Conclusion
In summary, we provide evidence of an immune response to SARS-CoV-2 characterised by elevated IgA levels as well as persistent endothelial activation in patients with PIMS-TS.
Hintergrund: Ca. 15-20% aller SLE Patienten erkranken im Kindes- und Jugendalter (juveniler SLE: jSLE). Verglichen zu Patienten mit Krankheitsbeginn im Erwachsenenalter zeigen Kinder und Jugendliche eine höhere Krankheitsaktivität mit mehr Organbeteiligung und benötigen aggressivere Therapie. Klinische Variabilität zwischen Geschlechtern, Ethnien, Altersgruppen und Individuen deutet darauf hin, dass Untergruppen mit unterschiedlicher Pathophysiologie existieren. Diese Studie zielte darauf ab Untergruppen mit „genetischem“ und „klassischem“ SLE zu definieren.
Methoden: N=348 jSLE Patienten aus der UK jSLE Cohort Study wurden mittels eines Target Enrichment Protokolls und New Generation Sequenzierung auf krankheitsauslösende Genmutationen untersucht. Ergebnisse wurden mit demographischen und klinischen Daten (inkl. SLEDAI, pBILAG Organdomänen und SLICC Damage Scores) ausgewertet.
Ergebnisse: Ca. 5.5% aller jSLE Patienten hatten krankheitsauslösende Genmutationen, welche den Nukleinsäurestoffwechsel (68%), Immunkomplex Clearance (11%), deren Kombination (11%), oder Immunzell- (5%) und NFκB Signalkaskaden (5%) betreffen. Patienten mit „genetischem“ waren jünger als Patienten mit „klassischem“ SLE und zeigten weniger Organbeteiligung (neuropsychiatrische, hämatologische, gastrointestinale pBILAG Organdomänen). Interessanterweise entwickelte sich neuropsychiatrische Krankheitsaktivität bei Patienten mit „genetischem SLE“ über die Zeit. Genetische Erkrankungen waren mit anti-dsDNA Positivität bei Diagnose und weniger ANA, anti-LA, anti-SM Positivität zum letzten Studienbesuch assoziiert.
Zusammenfassung: Genetische Ursachen sind für ≥5.5% aller jSLE Erkrankungen im Vereinigten Königreich verantwortlich und mit früherer Manifestation und weniger Organbeteiligung assoziiert. Da nach Therapieinduktion weniger häufig, könnte Autoantikörperpositivität bei „genetischen SLE“ Patienten das Resultat von entzündungsbedingtem Zelluntergang sein und daher das weniger Häufige Vorkommen von hämatologischer und renaler Beteiligung erklären. Genotypisierung von jSLE Patienten wird dazu beitragen individualisierte Therapie- und Behandlungskonzepte anbieten zu können.
Zielsetzung:
Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine prototypische autoinflammatorische Erkrankung, die mit MEFV-Genmutationen assoziiert ist und durch unprovozierte Entzündungsschübe gekennzeichnet ist. Bei einer Untergruppe von Patienten mit FMF kann nur eine heterozygote Mutation innerhalb des MEFV-Gens (MEditerranean FeVer Gen) gefunden werden.
Ziel unserer Analyse war die Frage, ob Colchicin in dieser Untergruppe abgesetzt werden kann, ohne dass es zu einem erneuten Auftreten von Symptomen und/oder Entzündung kommt.
Methoden:
Eingeschlossen wurden FMF-Patienten, die im deutschen AID-Register mit einem heterozygoten MEFV-Genotyp und klinisch bestätigter FMF-Diagnose registriert waren und die Colchicin-Behandlung während der Nachbeobachtung abgesetzt hatten. Es wurden die Dauer des Colchicin-Absetzens, die Gründe für die Wiedereinführung und die epidemiologischen Charakteristika der Patienten, die die Colchicin-Behandlung erfolgreich beendeten, im Vergleich zu den Patienten, die das Medikament nicht absetzten oder erneut bekamen, analysiert.
Ergebnisse:
Von 169 heterozygoten FMF-Patienten wurde bei 44 von ihnen die Colchicin-Therapie abgesetzt. Von diesen blieben 27 in Colchicin-freier Remission während einer Nachbeobachtungszeit von 2,04 ± 1,55 Jahren nach Absetzen der Therapie. Im Vergleich zu den heterozygoten FMF-Patienten, die kontinuierlich Colchicin einnahmen (n=125), und den Patienten, die nach vorübergehendem Absetzen wieder mit Colchicin behandelt wurden (n=17) waren sie bei Krankheitsbeginn älter (4,84 ± 3,15 Jahre vs. 4,04 ±3,86 Jahre) und hatten tendenziell niedrigere initiale CRP-Werte während der subklinischen Erkrankung (15,68 ± 19, 56 mg/L vs. 19,07 ± 27,23 mg/L).
Zusammenfassung:
Diese Studie unterstreicht frühere Beobachtungen eines nicht-chronischen Phänotyps der heterozygoten FMF-Patienten, der einen eher milden klinischen Verlauf nimmt, möglicherweise auf niedrigere Colchicin-Dosierungen zur Kontrolle der Erkrankung anspricht und möglicherweise nur vorübergehend eine Therapie benötigt. Weitere prospektive und langfristige Studien sind notwendig, bevor formale Empfehlungen für die Beendigung der Colchicin-Therapie gegeben werden können.
Hintergrund:
Die juvenile idiopathische Arthritis gehört zu den häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen im Kindesalter. Nach Angaben der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) erkranken jährlich etwa 1500 Kinder in Deutschland unter 16 Jahren an einer juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), europaweit beträgt die Inzidenz 8.2/100.000 (1). In der Kerndokumentation am Deutschen Rheumaforschungszentrum Berlin werden jährlich gut die Hälfte aller bundesweit erwarteten JIA-Fälle erfasst, im Jahr 2019 waren das über 7.700 Fälle. Hierbei sind Erstmanifestationen im Säuglingsalter die absolute Ausnahme.
Methodik:
Alle in der Kinder-Kerndokumentation im Jahr 2019 erfassten Patient*innen mit einer JIA und einem Erkrankungsbeginn vor dem vollendeten ersten Lebensjahr wurden ermittelt. Die Charakteristika der Patient*innen mit oligo- und polyartikulärer JIA werden detaillierter beschrieben. Kinder mit persistierender Monarthritis wurden ausgeschlossen. Exemplarisch zeigen wir die Krankheitsgeschichte dreier Säuglinge verschiedener Zentren.
Ergebnisse:
Von den 7.739 in der Kerndokumentation im Jahr 2019 erfassten JIA-Fällen waren 40 (0,5%) im ersten Lebensjahr erkrankt. Die Mehrzahl dieser Patient*innen hatte eine Oligoarthritis, 28% wiesen eine Polyarthritis auf. 2/3 der Betroffenen waren weiblich und vornehmlich ANA-positiv (58%). Zum Dokumentationszeitpunkt betrug die mittlere Krankheitsdauer 8,2 Jahre. Die Behandlung erfolgte in 17% mit NSAR, in 32% mit MTX und in 38% mit Biologika. 15% hatten bereits eine Uveitis durchgemacht. 53% der Betroffenen befanden sich zum Erhebungszeitraum in Remission (JADAS10≤1). Die exemplarisch dargestellten Patient*innen waren zu Symptombeginn 5, 9 und 10 Monate alt und zeigten im Verlauf einen polyartikulären Gelenkbefall. Die Remission konnte durch Methotrexat bzw. Etanercept erreicht werden.
Zusammenfassung und Ausblick:
Die JIA im Säuglingsalter bleibt eine seltene Entität, insbesondere mit einer polyartikulären Manifestation. Diese seltene Differentialdiagnose muss bedacht werden, wenn Säuglinge durch Bewegungsarmut auffallen und keine generalisierten Zeichen einer Inflammation (Fieber, Exanthem, etc.) aufweisen. Die JIA im Säuglingsalter spricht in der Regel gut auf herkömmliche antientzündliche Therapien an. Wir planen, alle Zentren, welche Säuglinge in der Kerndokumentation gemeldet haben, zu kontaktieren, um die JIA mit Beginn im Säuglingsalter detaillierter zu charakterisieren.
Zielsetzung: Bewegungsreiche Alltags- und Freizeitaktivitäten induzieren eine Vielzahl physiologischer und psychosozialer Adaptationen, reduzieren das Risiko für die Entwicklung nichtübertragbarer Erkrankungen und werden bei Rheumatikern mit einer positiven Wirkung auf das Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Reaktionen in Verbindung gebracht [1]. Ziel dieser Studie war daher, a) den Anteil an Heranwachsenden mit JIA zu schätzen, die das empfohlene Mindestmaß an körperlicher Aktivität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erfüllen, b) die Teilnahme am (organisiertem) Sport zu quantifizieren und selbstberichtete Gründe für die Nichtausübung zu ermitteln, c) klinische Parameter zu identifizieren, die mit einem Sportverzicht assoziiert sind.
Materialien und Methoden: Berücksichtigung fanden Daten von Heranwachsenden mit JIA, die im Jahr 2019 in der Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher (Kinder-KD) erfasst wurden. In methodischer Anlehnung an die repräsentative Bevölkerungsbefragung KIGGS [2] wurden das Erreichen der WHO-Bewegungsempfehlung von mindestens 60 Minuten am Tag sowie die sportbezogenen Daten auf Basis von Selbstangaben der 3- bis 17-Jährigen ermittelt. Für den Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung wurde eine geschlechts- und altersgematchte Stichprobe gezogen. Die Analyse der Assoziation zwischen Nichtteilnahme am Sport und klinischen Outcomes erfolgte unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells.
Ergebnisse/Zusammenfassung: Auf Basis von 5.333 gematchten Paaren (mittleres Alter 11,0 ± 4,3 Jahre, weiblich 67%, Krankheitsdauer der Patienten 4,8 ± 3,8 Jahre, persistierende Oligoarthritis 43%) erreichten 38% der Patienten (76%: 3 bis 6 Jahre; 48%: 7 bis 10 Jahre; 30%: 11 bis 13 Jahre; 15%: 14 bis 17 Jahre) und 21% der Kontrollen (41%: 3 bis 6 Jahre; 23%: 7 bis 10 Jahre; 17%: 11 bis 13 Jahre; 10%: 14 bis 17 Jahre) das Bewegungs-Mindestmaß der WHO. Die größten Unterschiede zwischen den JIA-Kategorien wurden zwischen persistierender Oligoarthritis (43 %) und Enthesitis-assoziierter Arthritis (22 %) registriert. 64% (vs. 74%) der Patienten gaben an, Sport zu treiben, davon 72% (vs. 58%) formal organisiert (Jungen häufiger als Mädchen). Häufigste Gründe für fehlende sportliche Aktivitäten waren "kein Interesse" (27%), "kein geeignetes Angebot in der Nähe" (25%), "gesundheitliche Einschränkungen" (22%) und "keine Zeit" (15%) (Mehrfachnennungen möglich). CJADAS-10 (OR = 1,02, 95% CI = 1,00-1,04), CHAQ (OR = 1,79, 95% CI = 1,50- 2,14), DMARD-Therapie (OR = 1,32, 95% CI = 1,15-1,53) sowie Krankheitsdauer (OR = 0,97, 95% CI = 0,95-0,99) waren signifikant mit der Nichtteilnahme am Sport assoziiert. Um durch freudvolle, interessante Bewegungsangebote bisher körperlich inaktiv gebliebene Patienten zu erreichen, sollten unter Berücksichtigung der Krankheitsaktivität sowie Funktionseinschränkung weitere nicht-klinische Barrieren identifiziert und positiv aufklärende Informationen fortdauernd gestreut werden.
Zielsetzung: Die Uveitis ist eine extraartikuläre Manifestation der JIA (juvenile idiopathische Arthritis), die zu Folgekomplikationen am Auge führen kann. Die Mehrzahl der Patienten entwickelt eine Uveitis innerhalb der ersten zwei Jahre nach Auftreten erster JIA Symptome. Das Ziel dieser Analyse war, das Risiko für Uveitis-Ereignisse nach Absetzen einer Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) bei Patienten mit erweiterter Oligoarthritis oder Rheumafaktor (RF)-negativer Polyarthritis zu analysieren.
Materialien und Methoden: Daten der beiden laufenden multizentrischen Biologika-Register BiKeR (Biologika in der Kinderrheumatologie) und JuMBO (Juvenile arthritis Methotrexate/Biologics long-term Observation) wurden genutzt, um die Uveitis Ereignisse aus den Berichten zu unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen (UAW) während der Behandlung und nach Absetzen einer DMARD Therapie zu analysieren. Die Krankheitscharakteristika, Therapiedaten und UAW wurden vom Kinder- bzw. Erwachsenenrheumatologen berichtet.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 2.041 Patienten mit RF-negativer Polyarthritis oder erweiterter Oligoarthritis in die Analysen eingeschlossen. Die mittlere Beobachtungszeit lag bei 7,6 Jahren (SD 5,3). Etwa die Hälfte der Patienten wurde mit einer Etanercept-Therapie in BiKeR eingeschlossen (n=1.137, 55,7%), gefolgt von 635 (31,1%) Patienten mit Methotrexat (MTX) Monotherapie oder Adalimumab (n=198, 9,7%). Bei 12% der Patienten war bereits vor BiKeR Einschluss eine Uveitis diagnostiziert worden. Das mittlere Alter bei JIA Beginn lag bei Patienten mit Uveitis bei 3,6 Jahren (SD 3,0; versus 7,0 Jahre (SD 4,5) ohne Uveitis). Insgesamt wurden im Beobachtungszeitraum 169 Uveitisereignisse gemeldet, 142 Rezidive bei 93 Patienten und 27 inzidente Ereignisse. Neunzehn Uveitis-Ereignisse (11,2 % von 169) wurden für Patienten nach dem 18. Lebensjahr gemeldet. Uveitis-Ereignisse wurden signifikant häufiger in den ersten 24 Monaten nach Absetzen von MTX berichtet (< 6 Monate: OR=3,19, 95%CI: 1,70 bis 5,96; 6 bis < 12 Monate: OR=2,06, 95%CI: 1,01 bis 4,66; 12 bis < 24 Monate: OR=2,20, 95%CI: 1,14 bis 4,25) und in den ersten drei Monaten nach Absetzen eines biologischen DMARD (OR=5,4, 95%CI: 1,56 bis 18,33). Je länger die Zeit seit Absetzen des DMARD war, desto weniger Uveitis-Ereignisse traten auf. Patienten mit einer MTX-Dosis von ≤ 10 mg/m² bei der letzten MTX-Einnahme vor Absetzen zeigten eine höhere Wahrscheinlichkeit für Uveitis-Ereignisse (OR=1,40, 95%CI: 1,02 bis 1,92).
Zusammenfassung: Dies ist die erste prospektive Untersuchung, die das Uveitis-Risiko nach Absetzen eines DMARDs analysierte. Uveitis-Rezidive treten häufig auf. Patienten, die eine DMARD-Therapie absetzten, hatten ein hohes Risiko für eine Uveitis innerhalb der ersten 3 bis 24 Monate nach Absetzen der Therapie. Rheumatologen und Ophthalmologen sollten sich dieses Risikos bewusst sein, was zu einem regelmäßigen Uveitis-Screening nach DMARD Absetzen führen sollte.
Zielsetzung
Chronische Gelenkserkrankungen, wie die juvenile idiopathische Arthritis (JIA), haben einen negativen Einfluss auf das körperliche und sportliche Aktivitätsverhalten [1]. In einer Studie mit neuerkrankten JIA-Patienten werden motorische Fähigkeiten und die Lebensqualität im aktiven Erkrankungsstadium erfasst [2]. Nach Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität soll durch eine individuelle Bewegungs- und Sportempfehlung (Intervention) basierend auf biomechanischen und sportmotorischen Analysen ein Ausgleich der Funktionsdefizite erfolgen [2]. Das Ziel der ersten Zwischenanalyse zum Zeitpunkt einer aktiven Erkrankung (vor Intervention) ist es, den Stellenwert von Bewegung und Sport dieser JIA-Gruppe zu prüfen.
Materialien und Methoden
Eingeschlossen wurden neuerkrankte JIA-Patienten (≤12Monate) mit einer aktiven Erkrankung im Alter von 6-16 Jahren. Mittels Sportarztanamnese und einer Fragebogen-App wurden die Patienten zu Beginn des Klinikaufenthalts u.a. zum Stellenwert von Bewegung und Sport befragt. Es werden erste deskriptive Zwischenergebnisse präsentiert.
Ergebnisse
Analysiert wurden 51 Patienten (♀=34; ø Alter: 10,9 ± 3,1 Jahre), deren Krankheitsaktivität mit dem cJADAS-10 auf 13 ± 5 eingeschätzt wurde. 10 von 50 Patienten (20%) gaben an, in den letzten 7 Tagen vor dem Klinikaufenthalt mindestens 60 Minuten am Tag körperlich aktiv zu sein (WHO-Vorgabe) (ø 3,3 ± 2,5 Tage). 82% trieben Sport und 62% (n=50) sind zu diesem Zeitpunkt aktives Sport-Vereinsmitglied. Die Hälfte der Patienten schätzt die eigene körperliche Leistungsfähigkeit als sehr gut bis gut ein (44% mittel, 4% nicht besonders, 2% gar nicht gut; n=50). Der Stellenwert von Sport in der Familie ist bei 72% der Patienten sehr hoch bis eher hoch (28% eher niedrig, 0% gar keinen; n=50). 35 von 50 Patienten (70%) haben ein sehr großes bis großes Interesse an Sport (18% mittel, 10% gering, 2% sehr gering). Spaß wird als häufigstes Motiv zum Sporttreiben genannt (96%, n=49). 82% haben das Ziel sich mehr zu bewegen (n=28) und 69% möchten gezielter Sporttreiben (n=32). Die Sorge, dass das Sporttreiben aktuell Schaden könnte, wurde auf der NRS-Skala (0-10) mit ø 3,2 ± 3,1 (n=50) eingeschätzt.
Zusammenfassung
Trotz einer hohen Krankheitsaktivität ist die Einschätzung der körperlichen Leistungsfähigkeit, das sportliche Interesse und der Stellenwert von Bewegung und Sport bei der Mehrzahl der Befragten hoch. Allerdings können nur wenige Patienten die Mindestempfehlung der WHO für körperlich-sportliche Aktivität im Kindes- und Jugendalter erfüllen. Um eine altersentsprechende motorische Leistungsfähigkeit und Lebensqualität wiederzuerlangen sollte im inaktiven Erkrankungsstatus eine Beratung zur gezielten und angepassten Bewegungsförderung erfolgen, sodass die Patienten möglichst schnell angstfrei sicher sporttreiben können. Die positive Einstellung zur körperlichen Aktivität kann dabei unterstützen.
Studie gefördert durch: Innovationsfonds des Gemeinsamen Bundesausschuss.
Hintergrund:
Seit 2017 wurden Etanercept (ETA)-Biosimilars nach Studien bei Pat. mit rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans oder Psoriasis durch Extrapolation auch für die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) zugelassen. Bislang gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit ETA -Biosimilars bei JIA: Das BIKER-Register wurde genutzt, um den Einsatz von ETA -Biosimilars in der klinischen Praxis zu beschreiben.
Methoden:
In dieser retrospektiven Analyse wurden ETA -exponierte Pat. in Kohorten nach Behandlungsbeginn nach 2017, Verwendung des Originators/Biosimilars gruppiert. Demographische, klinische Daten, Medikamentenexposition, Krankheitsaktivitätsparameter CHAQ-DI, unerwünschte Ereignisse (AEs) und Ereignisse von besonderem Interesse (ESI) wurden deskriptiv analysiert.
Ergebnisse:
Bis zum 31.10.2020 wurde berichtet, dass 2917 JIA-Pat. ETA erhalten haben. Seit dem 1.1.2017 wurde in 39 Zentren die Behandlung mit ETA bei 439 Pat. begonnen. 377 (85,9 %) begannen mit dem Originator und 62 (14,1 %) mit einem Biosimilar. In nur 17 Zentren (44%) wurden Biosimilars verschrieben. In 12 Zentren (31%) wurden ETA Biosimilars bei 62 Pat. first line eingesetzt. In 17 Zentren (44%) wechselten 63 Pat. vom Originalpräparat auf ein Biosimilar. 3 Patienten wechselten vom Biosimilar zurück zum Originalpräparat. 4 Patienten wechselten von einem primären Biosimilar zum Originalpräparat). 22 Zentren (56%) hatten bisher kein Biosimilar verordnet. In keinem einzigen Zentrum war die Initiierung eines Biosimilars häufiger als die des Originators.
Die Patientencharakteristika und Krankheitsaktivitätsparameter waren weitgehend vergleichbar. Pat., die ein Biosimilar first line erhielten, waren bei Krankheitsbeginn etwas älter und hatten eine längere Krankheitsdauer.
Es wurde kein Unterschied in den Krankheitsaktivitätsparametern festgestellt, weder bei Therapiebeginn, im Verlauf, noch bei der letzten Beobachtung. Ein Rückgang des JADAS10 zeigt eine Verbesserung in beiden Gruppen an (Abbildung 1). Zum Zeitpunkt des Wechsels hatten 68 % eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) nach JADAS und 43 % befanden sich in JASDAS-Remission. Nach Monat 6 und 12 stiegen diese Zahlen auf 74%/65% und 62%/50%.
66 unerwünschte Ereignisse (AE) bei 45 Pat. wurden unter Biosimilars gemeldet. Ereignisse von besonderem Interesse waren Überempfindlichkeit n=1, Lokalreaktion n=1, Neuauftreten von Psoriasis n=1, Zöliakie n=1, Morbus Crohn n=1, erhöhte Transaminasen n=2, Depression n=1 und Krankheitsverschlechterung (Arthritis-Schub) bei n=21.
Schlussfolgerung:
Biosimilars wurden bei einer Minderheit der Patienten und der Zentren verwendet, obwohl unsere Analyse keinen Unterschied in Wirksamkeit oder Sicherheit ergab. Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Anwendern von Biosimilars in der Erstlinie und Anwendern des Originators konnten nicht beobachtet werden. Auch nach einem Wechsel wurde kein Verlust der Wirksamkeit beobachtet.
Zielsetzung:
Eine rheumatische Grunderkrankung und die einhergehende immunsuppressive Therapie könnten auch für Kinder und Jugendliche, die ansonsten meist milde und mit gutem Outcome an COVID-19 erkranken, das Risiko für einen schwereren Verlauf sowie ein schlechteres Outcome von COVID-19 erhöhen. Weiterhin könnte eine SARS-CoV-2-Infektion zu einem Schub der Grunderkrankung führen.
Methoden:
Mittels eines spezifischen, in die Kinder-Kerndokumentation implementierten SARS-CoV-2-Fragebogens wurden u.a. folgende Parameter erfasst: Alter, Geschlecht, Diagnose, SARS-CoV-2-Testmethode, Grund der Testung, Symptome, Krankheitsverlauf, Behandlung und Outcome von COVID-19, medikamentöse Therapie sowie Aktivität der Grunderkrankung (Numerische Rating Skala (NRS) 0 – 10) vor/nach der SARS-CoV-2-Infektion. Aus dem „Biologika in der Kinderrheumatologie-Register“(BiKeR), in dem bei Patienten eine SARS-CoV-2-Infektion als ESI erfasst wurde, sowie aus dem Register für hospitalisierte Kinder und Jugendliche mit SARS-CoV-2-Infektion der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie, wurden Fälle dieser Datensammlung zugeführt. Ausgewertet wurden alle bis 26.05.2021 eingegangenen Dokumentationen mit labortechnisch bestätigter SARS-CoV-2-Infektion.
Ergebnisse:
Daten von 102 Patienten mit rheumatischen Erkrankungen (juvenile idiopathische Arthritis 59%, autoinflammatorische Erkrankungen 19%, Kollagenosen 7%) mit einem medianen Alter von 14 Jahren (56% weiblich) wurden analysiert. Fünfundsiebzig Patienten (74%) hatten Symptome von COVID-19. Am häufigsten wurde Fieber (43%) berichtet, gefolgt von Rhinitis (41%), Husten und Müdigkeit (jeweils 32%), Geschmacks-/Geruchsstörungen (31%) und Kopfschmerzen (28%).
Mit krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) wurden vierundsiebzig Patienten (73%) behandelt, mit biologische DMARDs 41% und mit systemische Glukokortikoide 10%. Bei der Mehrheit der Patienten zeigte sich ein milder Verlauf und eine gutes Outcome von COVID-19. Zwei Patienten wurden stationär aufgenommen, von denen einer - mit einem zuvor nicht diagnostizierten Immundefekt – an kardiorespiratorischem Versagen starb.
Bei 45 Patienten konnte die NRS vor/nach SARS-CoV-2-Infektion ausgewertet werden: Im Median 32 Tage (IQR 16-56 Tage) nach Infektion zeigten 89% dieser Patienten keine oder nur eine minimale Zunahme (Anstieg der NRS ≤ 1) der Krankheitsaktivität der Grunderkrankung. Ein Patient mit seronegativer Polyarthritis erlitt nach Pausieren von Tocilizumab 2 Monate nach der asymptomatischen SARSCoV-2-Infektion einen Krankheitsschub.
Zusammenfassung
In unserer Kohorte zeigte die Mehrzahl der Patienten einen milden Krankheitsverlauf von COVID-19 mit gutem Outcome unter verschiedenen Therapien. Während die SARS-CoV-2-Infektion keinen relevanten Einfluss auf die zugrundeliegende Krankheitsaktivität zu haben scheint, stellt das Absetzen der Therapie möglicherweise ein Risiko für einen Krankheitsschub dar.
Background
Juvenile systemic sclerosis (jSSc) is a rare disease with a prevalence of around 3 in 1,000,000 children. To better capture the clinical manifestations of jSSc the juvenile systemic sclerosis inception cohort (jSScC) has been prospectively enrolling patients with predetermined clinical variables over the past 12 years. One of the goals is to study the demographic, clinical features, and physician and patient reported outcome differences between male and female patients, to determine if characteristics are similar or different.
Objective
To compare organ involvement and disease severity between male and female patients with juvenile onset systemic sclerosis (jSSc).
Methods
Demographics, organ involvement, laboratory evaluation, patient reported outcomes and physician assessment variables were compared between male and female jSSc patients enrolled in the prospective international juvenile systemic sclerosis cohort (jSScC) at their baseline visit.
Results
175 jSSc patients were evaluated, 142 female and 33 male. Race, age of onset, disease duration, and disease subtypes (70% diffuse cutaneous) were similar between males and females. Active digital ulceration, very low body mass index, and tendon friction rubs were significantly more frequent in males. Physician global assessment of disease severity and digital ulcer activity was significantly higher in males. The composite pulmonary involvement was also more frequent in males, though not statistically significantly.
Conclusion
In this cohort, jSSc had a more severe course in males. This reflects the adult-onset SSc cohort data and parallels it in regards to increased digital ulcers, interstitial lung disease, and global severity. Differences from adult findings include no increased signal of pulmonary arterial hypertension or heart failure in male pediatric patients. While monitoring protocols of organ involvement in jSSc need to be identical for males and females, our findings suggest a higher index of suspicion of certain organ involvement in males.
Supported by the "Joachim Herz Stiftung"
Zielsetzung:
Autoinflammatorische periodische Fiebersyndrome (PFS) sind durch schwere systemische und Organentzündungen gekennzeichnet. In klinischen Studien wurde eine erfolgreiche Behandlung mit dem Interleukin-1β-Inhibitor Canakinumab (CAN) erreicht. Die vorliegende Studie untersucht die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von CAN unter klinischen Routinebedingungen bei pädiatrischen (Alter ≥2 Jahre) und erwachsenen Patienten mit CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome), FMF (familiäres Mittelmeerfieber), TRAPS (Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom) und HIDS/MKD (Hyperimmunoglobulinämie-D-Syndrom/Mevalonatkinase-Mangel).
Methoden:
RELIANCE ist eine prospektive, nicht-interventionelle Beobachtungsstudie in Deutschland. Eingeschlossen werden Patienten mit klinisch gesicherter Diagnose eines PFS, die routinemäßig mit CAN behandelt werden. Neben Wirksamkeitsparametern bezüglich Krankheitsaktivität und Remission wurden Sicherheitsparameter zu Beginn der Studie erfasst und in 6-monatigen Abständen bewertet.
Ergebnisse:
Wir stellen die Interimsdaten von 168 Patienten mit PFS vor, die zwischen Oktober 2017 und Dezember 2020 in das RELIANCE-Register aufgenommen wurden. Das mittlere Alter in dieser Kohorte betrug 24,7 Jahre (279 Jahre) und der Anteil der weiblichen Patienten lag bei 51%. Zur Baseline betrug die mediane Dauer der vorherigen CAN-Behandlung 3 Jahre (012 Jahre).
Bei insgesamt 101 Patienten (60%) traten unerwünschte Ereignisse auf und 22 Patienten waren von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) betroffen. Von 489 unerwünschten Ereignissen waren 53 schwerwiegend, wovon 13 SUE als Infektionen der oberen Atemwege klassifiziert wurden. 21 SUE wurden als therapiebedingt eingestuft und betrafen 5% (n=9) der Patienten mit Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (IR) zwischen 0,4 und 1,1: Alport-Syndrom, Appendizitis, Blasen, kardiovaskuläre Erkrankung, Brustschmerzen, Kreislaufkollaps, Erythem, Fieberkrämpfe, Glomerulonephritis, Hämophilus-Test positiv, Lungenentzündung, Frühgeburt, Hautverfärbung, Tonsillitis bakteriell, Tonsillitis Streptokokken (je n=1 Ereignis, IR 0,4), Tonsillektomie (n=2, IR 0,7), Pyrexie (n=3, IR 1,1), noch nicht kodiert (Krankenhausaufnahme wegen Exsikkose bei Gastroenteritis, n=1, IR 0,4).
Zusammenfassung:
Die Interimsdaten der RELIANCE-Studie, der am längsten laufenden CAN-Registerstudie für autoinflammatorische periodische Fiebersyndrome, bestätigen die Sicherheit der Langzeitbehandlung mit CAN in der gesamten Studienpopulation.
Zielsetzung:
Im Mai 2020 wurden erstmalig eine Entität beschrieben, die u.a. als Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 Infection (PIMS) bezeichnet wird.
Im Rahmen der Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher (Kinder-KD) wurden ab Mai 2020 Fälle mit PIMS über ein Zusatzmodul erfasst. Ziel dieser Analyse ist die Beschreibung (i) der klinischen Präsentation, (ii) der eingesetzten Therapeutika und (iii) des Outcomes bei Kindern, die an einem PIMS erkrankt sind.
Methodik:
Berücksichtigt wurden alle Kinder und Jugendlichen, die von kinderrheumatologischen Einrichtungen mit dem Zusatzmodul PIMS der Kinder-KD erfasst wurden.
Ergebnisse/Zusammenfassung:
Bis 18.05.21 wurden 46 Fälle eines PIMS gemeldet (18 w / 28 m). Das mediane Alter bei Symptombeginn lag bei 7 Jahren [1 – 20 J]. Alle Patienten wurden stationär mit einer mittleren Dauer von 10 Tagen [4 – 19] behandelt. In 59% wurde ein positives Testergebnis für eine SARS-CoV-2-Infektion gemeldet.
Die führende klinische Präsentation wurde in 53% als atypisches oder inkomplettes Kawasaki-Syndrom (62% der Pat. 0 – 4 J.), in 30% als klassisches Kawasaki-Syndrom (64% der Pat 5 – 8 J.) und in 16% als toxisches Schock (ähnliches)-Syndrom (44% der Pat. ≥ 14 J.) eingestuft. Die fünf führenden klinischen Symptome bei Vorstellung waren: Fieber (98%), Konjunktivitis (63%), Abgeschlagenheit (61%), polymorphes Exanthem (52%) und Palmar-/Plantarexanthem (48%). Eine arterielle Hypotonie sowie eine Atemnot/Tachypnoe wurde bei jeweils 21% der Patienten beschrieben. Im Mittel hatten die Patienten 7 [3 – 14] Symptome.
In der Diagnostik zeigte sich bei 80% der Pat. eine kardiale (32% Perikarditis/-erguß, 22% Myokarditis, 22% Dilatation der Koranarien), bei 52% eine gastrointestinale (15% Hepatomegalie, 11% mesenteriale Lymphadenopathie, 11% Aszites) und bei 39% eine pulmonale Beteiligung (24% Pleuraerguss, 7% Pneumonie). 2 Patienten entwickelten eine Nierenfunktionsstörung, 1 Patient zeigte Zeichen einer Enzephalitis.
Die Patienten zeigten deutlich erhöhte Werte für Entzündungsmarker (mittleres CRP 152 mg/l [7.5 – 349], Procalcitonin 5.5 µg/l [0.16 – 28.1]), D-Dimere (4.0 mg/l [0.8 – 16]) und NT-pro BNP (5909 ng/l [3 – 49838]. Patienten, die auf einer Normalstation behandelt wurden, wiesen niedrigere Entzündungsmarker auf als auf einer Intensivstation versorgte (mittleres CRP 119 mg/l vs. 198 mg/l; NT-pro-BNP 3406 vs. 11273). Auffallend war eine Zunahme der mittleren CRP-Konzentration mit dem Alter (One-way ANOVA p < .002). Dies ist im Einklang mit der Beobachtung, dass ältere Kinder häufiger auf Intensivstationen betreut wurden (Intensivstation: 0 – 4 Jahre: 15%; 5 - 8 Jahre: 21%; 9 – 13 Jahre: 70%, ≥ 14 J. 55%).
97% der Pat. wurden mit IVIG, 74% mit Steroiden, 72% mit ASS und 7% mit Anakinra therapiert.
Bei 86% der Fälle wurde eine komplette Wiederherstellung des Gesundheitszustandes angegeben, 9% waren zum Zeitpunkt der Meldung noch nicht wiederhergestellt.
Fallbericht: Ein 2-jähriger Junge mit Fieber über 3 Tage und Gehverweigerung zeigte eine schmerzhafte Arthritis in Ellenbogen- und Kniegelenken beidseits mit Morgensteifigkeit und nächtlichen Schmerzen. Im Verlauf kam es zu 8 Fieberepisoden dieser Art in 4 Monaten, z. T. begleitet von Arthritiden die jedoch spontan rückläufig waren. Ungewöhnlich waren anhaltende motorische Rückschritte beim Gehen: er zeigte einen neu aufgetretenen, unsicheren, breitbasigen Gang.
Die Entzündungszeichen im Fieber waren nur gering erhöht (CRP 3 mg/dl, BSG 30mm/h), die Serologien für reaktive Arthritiden waren negativ. Bei der Diagnostik zeigte sich im Ganzkörper- MRT eine Gonarthritis und Enthesitiszeichen (am Trochanter major bds).
Eine Knochenmarkpunktion war unauffällig. Es fanden sich keine Auffälligkeiten im EEG, NLG, Schädel MRT und CT und Liquor.
Nachdem molekulargenetisch ein familiäres Mittelmeerfieber ausgeschlossen war, veranlassten wir ein (Trio) whole exom screening. Dies zeigte einen heterozygoten Nachweis der pathogenen de novo-Variante Arg822Gln im IFIH1-Gen. Es zeigte sich eine mäßig-bis-mittelgradig erhöhte Expression Typ 1 Interferon-induzierter Gene im peripheren Blut.
Diskussion:
Verschiedene Varianten im IFIH1 Gen sind als Ursache des Aicardi-Goutières-Syndroms (AGS) Typ 7 beschrieben worden (1). Das Aicardi- Goutières-Syndrom gehört zu den Interferonopathien und geht meist mit einer ausgeprägten neurologischen Symptomatik einher. Bei der hier vorliegenden Arg822Gln Variante im IFIH1-Gen wurden jedoch andere Krankheitszeichen beschrieben: aortale Kalzifikationen, Zahnabnormalitäten und Osteopenie. Diese Konstellation wurde als Singleton-Merton-Syndrom benannt (2). Die genannten Zeichen liegen bei unserem Patienten nicht vor. Eine phänotypische Variabilität, u.a. mit systemischen Lupus erythematodes-ähnlichen Manifestationen wurde zudem beschrieben (3).
Unser Patient zeigt motorische Rückschritte, die eher zum „klassischen“ Aicardi-Goutières-Syndrom passen, sowie die Fieberepisoden und schmerzhafte Arthritiden, die bisher bei den IFIH1 Mutationen nicht beschrieben sind.
Ein weiterer Fallbericht beschreibt einen Jungen mit der gleichen Mutation. Der Patient litt ebenfalls unter motorischer Regression, Kontrakturen in Ellbogen- und Kniegelenken, sowie muskulärer Hypotonie und rekurrenten Infektionen (4).
Fazit: Die heterozygote Arg822Gln-Variante im IFIH1-Gen hat viele Gesichter: neben den Zeichen des Singleton-Merton-Syndroms können motorische Rückschritte und rezidivierendes Fieber begleitet von Arthritis und Enthesitis auftreten.
Eine weitere Beschreibung der Fälle ist wichtig, um Interferonopathien früher zu erkennen und behandeln zu können.
Introduction: The recognition of adenosine deaminase-2-(ADA2)-deficiency (DADA2), a monogenic vasculitis syndrome, is important due to the significant morbidity associated with the increased risk of stroke and vasculopathy.
Objectives: DADA2 has a highly variable clinical presentation including signs of vasculopathy (e.g. livedo reticularis, vasculitis, stroke), systemic inflammation and musculoskeletal findings e.g. arthritis and myositis, which is not widely recognised to be a typical finding associated with the diagnosis.
Methods: We report the diagnostic work-up and management of two patients with DADA2, where myositis was a key symptom to reaching the diagnosis.
Results: Patient 1 and 2 (both female, Turkish-German ethnicity), presented aged 5 and 10 years respectively, with muscle and joint pain, a history of fever attacks and livedo reticularis beginning in infancy. Inflammatory markers including serum amyloid A, were persistently elevated in both patients. Diagnostic tests ruled out HIDS, Blau Syndrom (Patient 1), as well as Bechet’s Disease (negative HLA-B51 and Pathergie test), CAPS, TRAPS and FMF. However, Patient 2 was positive for the non-pathogenic FMF heterozygous mutation A744S. Initial therapy for both patients was colchicine with varying compliance and effectiveness. In patient 1, therapy was extended to include azathioprine and due to minimal effect, oral cortisone. Unfortunately, both patients attended sporadically and were non-compliant with therapy. In this time, Patient 1 was found to be a distant relative of Patient 2. Ten years after initial presentation, Patient 1 complained of muscle pains in the thighs. CK was normal, PM-Scl antibodies were positive and whole-body MRI showed muscle oedema and inflammation particularly affecting the vastus medialis and gracilis muscles. In combination with a history of trochlear nerve paralysis, the diagnosis of DADA2 was suspected. Once confirmed with genetic testing, treatment was initiated with the TNF-Inhibitor adalimumab. Fever and inflammation episodes did not reoccur, and the muscle pain resolved. Patient 2 was invited for re-evaluation after being lost to follow-up. However, before attending, she suffered a lacunar thalamus infarct. Genetic testing and etanercept were initiated after acute neurological management. The patient had first developed muscle pains in the upper and lower legs 2-3 weeks after the infarct, without elevated CK. Whole-body MRI confirmed myositis of the symptomatic muscles.
Conclusion: In patients with recurrent autoinflammation and myositis and an otherwise unclear diagnosis, DADA2 should be considered as a possible cause. Whole-body MRI can help confirm myositis. A thorough family history and genetic testing are vital to reach the diagnosis.
Die juvenile amyopathische Dermatomyositis (JADM), auch als juvenile Dermatomyositis sine Myositis bekannt, ist eine seltener Subtyp der klassischen juvenilen Dermatomyositis (JDM) bei der typische Hautmanifestationen vorliegen, während klinische und laborchemische Zeichen der Muskelentzündung definitionsgemäß fehlen.
Wir stellen einen sieben Jahre alten Jungen vor, bei dem seit einem Jahr rezidivierend auftretende periorbitale Erytheme sowie Hautveränderungen über den Streckseiten beider Hände aufgefallen waren. Der im Alltag aktive Junge beklagte keine Muskelschwäche oder Muskelschmerzen.
Die ausführliche klinische, bildgebende und laborchemische Diagnostik ergab neben charakteristischen periorbitalen Ödemen, klassische Gottron Papeln an den Streckseiten der Finger. Die Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS) war mit 48 von 52 Punkten unauffällig. Im Labor zeigten sich die Muskelenzyme normwertig, bei jedoch positivem Nachweis Myositis-spezifischer Jo-1-Antikörper. In der Sonographie präsentierte sich die Muskulatur der oberen sowie unteren Extremität unauffällig, vor allem ließen sich keine Myositis-spezifischen Veränderungen nachweisen. In Zusammenschau der erhobenen Befunde konnte anhand des typischen Hautphänotyps und der Jo-1-Positivität die Diagnose einer JADM gestellt werden.
Bei der JADM handelt es sich um einen seltenen, bisher wenig untersuchten Subtyp der JDM. In der Literatur liegen demnach keine standardisierten diagnostischen oder therapeutischen Strategien vor. Trotz klinischen und bildmorphologischen Ausschlusses einer klassischen Myositis kann jedoch bei Vorliegen klassischer Hautmanifestationen in Kombination mit anderen Kriterien (hier: Myositis-assoziierte Antikörper) die Diagnose gestellt werden. Therapeutisch wurden im vorliegenden Fall lediglich topische Steroide zur lokalen Inflammationskontrolle eingesetzt. Für eine intensive Standardtherapie mit systemischen Steroiden, intravenösen Immunglobulinen und einer DMARD-Therapie finden sich auf der Basis der aktuellen Literatur keine Hinweise. Da bis zu 25% der JADM auch in klassische JDM übergehen können, sollte ein regelmäßiges Monitoring mittels üblicher klinischer Scores als auch Organ-spezifische Kontrolluntersuchungen (Gelenk, gastrointestinale -, Lungen- und kardiovaskuläre Beteiligung) erfolgen. Ein regelmäßiges Screening in einer Spezialambulanz sollte in jedem Fall erfolgen.
Hintergrund
Das TINU (Tubulointerstitielle Nephritis mit Uveitis) - Syndrom ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, bei der eine tubulointerstitielle Nephritis (TIN) mit einer überwiegend beidseitigen Uveitis assoziiert ist.
Seit der Erstbeschreibung wurden weltweit etwa 300 Fälle publiziert. Die Erkrankung wird mit diversen HLA-Antigenen (z.B. DRB1; DQB1) in Verbindung gebracht und tritt v.a. im Kindes- und Jugendalter auf (1).
Patienten mit einem TINU-Syndrom fallen typischerweise initial entweder durch erhöhte Nierenretentionsparameter, tubuläre Proteinurie, normoglykämische Glukosurie oder klinische Zeichen der Niereninsuffizienz auf (1; 3).
Außerdem beschrieben ist eine inflammatorische okuläre oder auch eine B- Symptomatik.
In 65% der Fälle geht die interstitielle Nephritis der Uveitis um durchschnittlich drei Monate voraus, bei 20% der Patienten stellt die Uveitis die Erstmanifestation dar (2).
Die Therapie basiert auf einer Immunsuppression - in der Regel initial mit Kortikosteroiden.
Verlauf
Wir berichten über drei jugendliche Patienten, zwei davon männlich, im Alter von 15 bis 17 Jahren mit einem TINU-Syndrom. Bei allen drei Patienten bestand initial ein deutliches Krankheitsgefühl mit reduziertem Allgemeinzustand, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen sowie ein Appetit- und Gewichtsverlust.
Paraklinisch fielen bei Erkrankungsbeginn jeweils deutlich erhöhte Retentionsparameter sowie in zwei Fällen eine (renale) arterielle Hypertonie auf. Eine Nierenbiopsie sicherte in allen Fällen die Diagnose.
Bei zwei Jugendlichen trat die TIN parallel zur Uveitis auf. In einem Fall ging die tubuläre interstitielle Nephritis der Uveitis um vier Monate voraus. Bei den männlichen Patienten war die renale arterielle Hypertonie und die damit einhergehenden teilweise ausgeprägten Cephalgien klinisch führend.
Die Patientin wies initial eine bilaterale Uveitis intermedia auf und entwickelte im Verlauf eine chronische Niereninsuffizienz.
In allen drei Fällen wurde eine systemische Methylprednisolonstoßtherapie mit anschließendem Prednisolon-Tapering durchgeführt.
Bei einem Patienten war die Nierenfunktion zwei Jahre nach Diagnosestellung normalisiert. Im Fall des zweiten Patienten ist - drei Monate nach Therapiebeginn - wieder eine Progredienz der Nierenretentionswerte zu verzeichnen.
Die Uveitis war in allen Fällen unter Kortikoidtherapie vollständig regredient.
Diskussion
Das TINU-Syndrom stellt eine seltene, aber wichtige Differentialdiagnose bei unklarer Nephritis/Uveitis dar. Aufgrund des nur selten gleichzeitigen Auftretens beider Manifestationen ist eine Diagnosestellung erschwert.
Es existieren bisher keine internationalen evidenzbasierten Therapieempfehlungen. Das Ansprechen auf eine systemische Kortikoidmonotherapie ist in der Regel sehr gut. Weitere immunsuppressive Medikamente können notwendig werden. Differentialdiagnostisch schwierig kann die Abgrenzung zur Sarkoidose sowie zum Systemischen Lupus erythematodes sein.
Hintergrund
Die primäre zerebrale Vaskulitis (cPACNS) ist eine seltene Differentialdiagose des pädiatrischen ischämischen Schlaganfalls. Die Pathogenese ist nicht abschließend verstanden. Die Kombinationstherapie besteht aus Immunsuppression und Antikoagulation bzw. Thrombozytenfunktionshemmung. Bei fehlenden Behandlungsleitlinien sind therapierefraktäre Verläufe eine Herausforderung.
Verlauf
Wir berichten den Verlauf einer cPACNS über 24 Monate. Der Indexpatient erlitt einen ersten symptomatischen zerebralen Infarkt im Alter von 8 Jahren. Initial imponierten eine Hemiparese links mit Parästhesien der unteren Extremität. Die MRT ergab ein mehrzeitiges infra- und supratentorielles Multiinfarktgeschehen im vertebro-basilär-posterioren Stromgebiet. MR-angiographische Kaliberschwankungen der Art. cerebri posterior und der Art. vertebralis rechts ließen eine ursächliche Vaskulitis vermuten. Infektiöse, metabolische, autoinflammatorische/autoimmune, hämostaseologische und genetische (CADASIL, DADA2) Ursachen konnten ausgeschlossen werden.
Es wurde die Therapie mit Methylprednisolon (MPS), Mycophenolat-Mofetil (MMF), oralem Prednisolon sowie eine duale Plättchenaggregationshemmung (ASS, Clopidogrel) eingeleitet. Unter Prednisolonreduktion kam es nach 4 Monaten zu einem erneuten Insult (Hemiparese rechts, Aphasie) mit Infarktarealen der Pons bds. und cerebellär rechts bei Stenosierung der Art. basilaris. Entsprechend des BrainWorks CNS Vasculitis Protocol 2015 wurde bei progressivem Verlauf auf Cyclophosphamid (Cyc) und hochdosierte Steroide umgestellt. Bei Nachweis eines erworbenen inkompletten Fanconi-Syndroms (a.e. Cyc-assoziiert) musste nach 1. Cyc-Gabe auf Infliximab, Methotrexat und Prednisolon umgestellt werden. Darunter zeigte sich der Junge abgesehen von einer beinbetonten spastischen Hemiparese rechts neurologisch rehabilitiert und ohne neue Infarktareale im MRT-Verlauf.
16 Monate nach erstem Infarkt fiel im MRT eine progrediente Stenosierung der zuvor
stabilisierten Art. basilaris auf. Es erfolgte die Therapieintensivierung mit 6 Zyklen Cyc und MPS unter nephroprotektiven Maßnahmen. Darunter konnte eine Zunahme der Kaliberweite bei bestehender irregulärer Gefäßwandung der Art. basilaris erzielt und auf eine Remissionserhaltende Therapie (MMF) umgestellt werden. Die klinischen und bildgebendem Befunde blieben bis 24 Monate nach Erstinfarkt stabil.
Die weitere genetische Aufarbeitung ergab Befunde mit Heterozygotie im NF1-Gen, im PROS1-Gen (Protein S-Defizienz) und RNF213-Gen (Moya-Moya-Assoziation), deren Bedeutung für die Genese unklar ist.
Schlussfolgerung
Dieser Fall einer therapieschwierigen cPACNS demonstriert, in Anbetracht fehlender Evidenz-basierter Diagnostik- und Therapieempfehlungen, die Notwendigkeit des individuell angepassten und interdisziplinär abgestimmten Vorgehens. Entscheidungen zum Therapiemanagement, Medikamenten-assoziierte Nebenwirkungen und die breite Differentialdiagnostik stellen eine große Herausforderung dar.
Einleitung
Die chronische nicht bakterielle Osteomyelitis (CNO gehört zur Gruppe der autoinflammatorischen Erkrankungen. Als extraossäre Assoziationen sind vor allem Hautauffälligkeiten bekannt, wie die palmare und plantare Pustulose, Akne, Psoriasis, sowie eine Assoziation zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Wir stellen 6 Patienten vor, bei denen im MRT zusätzlich zu den Knochenherden pulmonale Signalherde gefunden wurde. Dies ist in der Literatur bisher nur in Einzelfalldarstellungen berichtet (1-5).
Methoden
Die Krankenakten der betroffenen Patienten wurden retrospektiv analysiert im Hinblick auf Anamnese, klinische Untersuchung, Laborbefunde, bildgebende Verfahren.
Ergebnisse:
6 Patienten, davon 4 Mädchen (8 - 13 Jahre alt), 2 Jungen (11,15 Jahre alt). Bei 4 der Patienten zeigte sich ein pulmonaler Herd bei Erstdiagnose der CNO, bei zwei erst im Verlauf. Keiner zeigte pulmonale Symptome (Husten, Fieber, Atemnot). Bei 4 war die Blutsenkungsgeschwindigkeit erhöht, sonst keine laborchemischen Auffälligkeiten. Eine Lungenbiopsie wurde bei keinem durchgeführt. Im Verlauf zeigte sich bei 2 Patienten eine Befundstabilität, bei 3 regrediente Lungenherde, bei einer Patientin Beschwerdefreiheit nach 3 Jahren ohne bildgebende Kontrolle. 4 Patienten wurden im Beobachtungszeitraum mit NSAR, eine mit MTX und Bisphosphonat behandelt; 2 zusätzlich initial mit Antibiotika. Bei einem Patienten war initial der V.a. ein Osteosarkom histologisch gestellt worden und er wurde mit Polychemotherapie nach EURAMOS/COSS behandelt. Erst die Re-Biopsie zeigte eine CNO, daraufhin Umstellung auf Naproxen.
Diskussion:
Unsere Patienten zeigten keine pulmonale Symptomatik (Husten, Fieber, Atemnot), was gegen eine bakterielle oder virale Genese spricht. Zudem zeigte sich ein spontaner Rückgang oder Befundstabilität der pulmonalen Herde unter NSAR Therapie, bzw MTX und Bisphosphonaten. Dies spricht für eine autoinflammatorische Genese der pulmonalen Herde im Rahmen der CNO.
In der Literatur wird über insgesamt 5 Patienten mit CNO und pulmonalen Herden berichtet, darunter 3 Kinder (1-3) und 2 Erwachsene (4,5). Zwei der Kinder hatten keine pulmonalen Symptome, ein Mädchen hatte eine milde Symptomatik. Bei 2 wurde eine Lungenbiopsie durchgeführt ohne Keimnachweis. Eine zeigte eine unspezifische Entzündungsreaktion (2), die andere eine granulomatöse Pneumonie mit Verdacht auf Mykobakterien. Unter antituberkulöser Therapie war keine Besserung zu sehen, im Verlauf dann spontane Regression (3). Die beiden Erwachsenen hatten deutliche pulmonale Symptome. Bei einem kam es zur spontanen Regression (5), bei der anderen kam es zu einer Besserung unter Cortison (4).
Unsere Beobachtungen werden durch die Einzelfalldarstellungen in der Literatur unterstützt. Auch hier kam es zu spontaner Regression, bzw zur Besserung unter Cortison. Antibiotische Therapie war nicht wirksam.
Fazit
Wir gehen bei den pulmonalen Herden von einer extraossären Manifestation der CNO aus.
Hintergrund.
Die chronisch nicht-bakterielle Osteomyelitis (CNO) umfasst ein breites klinisches Spektrum, welches von unifokalen zu rekurrierenden multifokalen Knochenentzündungen reicht. Die Therapie ist empirisch und umfasst NSAR, Kortikosteroide, klassische Basismedikamente (DMARDs), TNF-Inhibitoren und Bisphosphonate.
Studiendesign.
Anhand einer internationalen, multizentrischen Datenerhebung in Liverpool, Glasgow, Edinburgh, Ayshire, Dundee (Großbritannien), Dresden und Stuttgart (Deutschland) wurde retrospektiv die Krankheitsaktivität unter Therapie mit Bisphosphonaten und TNF-Inhibitoren (TNFi) zu Beginn und nach 3, 6, 12 und 24 Monaten evaluiert.
Ergebnisse.
91 Kinder und Jugendliche mit CNO und fehlendem Therapieansprechen auf NSAR erhielten TNFi (n=25; Etanercept/Adalimumab/Infliximab) oder Bisphosphonate (n=66; Pamidronat). Die Nachbeobachtunsgzeit betrug 4.6±3.8 Jahre. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung lag bei 10.8±2.7 Jahren und unterschied sich nicht zwischen der TNFi- und Bisphosphonatgruppe. Die Mehrzahl der Patienten erhielt zur Diagnosesicherung eine Knochenbiopsie [55/91(60%)] und eine Ganzkörper-Bildgebung (MRT oder Szintigraphie) [76/91(84%)]. Die Kinder der Pamidronatgruppe hatten, im Vergleich zu Patienten in der TNFi Gruppe, häufiger lokale Entzündungszeichen [29(62%) vs 10(45%), p=0.049], Wirbelkörperfrakturen [6(13%) vs 0(0%), p=0.079] und seltener eine begleitende Arthritis [7(17%) vs 11(50%), p=0.002] bzw. chronisch entzündliche Darmerkrankungen [4(18%) vs 2(4%), p=0.056]. Unter Pamidronattherapie wurde ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen mit kompletter/partieller Remission nach 6 Monaten (n=61, 53%/32%) und 12 Monaten (n=51, 35%/9%) beobachtet.
Aus der Pamidronatgruppe wechselten 19 (29%) Kinder wegen Therapieversagens zu TNFi, wovon 10 Kinder (n=17, 59%) nach 6 Monaten und 8 Kinder (n=12, 67%) nach 12 Monaten in klinischer Remission waren. Umgekehrt wurden nur 3 Patienten der TNFi Gruppe (12%) später mit Bisphosphonaten behandelt.
Schlussfolgerung.
Bei CNO Patienten mit fehlendem Therapieansprechen auf NSAR stellt die immun-modulatorische Therapie mit TNFi oder Bisphosphonaten eine effektive Therapieoption dar. Ein Wechsel von Bisphosphonaten zu TNFi scheint häufiger als umgekehrt. Ein relativ kleiner Teil der Patienten bleibt therapierefraktär, auch nach Versuch beider Optionen. Prospektive Verlaufsbeobachtungen und randomisierte klinische Studien sind notwendig, um evidenzbasierte Therapieempfehlungen aussprechen zu können und Risikofaktoren für Therapie-schwierige Verläufe zu definieren.
Hintergrund
Phosphoinositol-3-Kinasen (PI3K) sind wichtig für die Regulation des Zellzyklus, des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung. Dabei führt die Aktivierung von PI3K über Phosphorylierung von Proteinkinase B (Akt) unter anderem zur Aktivierung des mamallian-Target-Of-Rapamycin (mTOR)-Signalweges und zu einer Inhibierung der Forkhead box (FOX)-Transkriptionsfaktoren. 2013 wurde eine dominante Gain-of-function-Mutation in der katalytisch aktiven PI3K-δ als Ursache für Immundefizienz mit Autoinflammation beschrieben [1]. Hierbei kommt es zu wiederkehrenden respiratorischen Infekten mit progredienter Atemwegsschädigung, Lymphopenie und einer beeinträchtigten B-Zell-Reifung.
Fall
In unserer kinderrheumatologischen Ambulanz betreuen wir einen Patienten der mit Infektneigung, Panzytopenie, Splenomegalie und Lymphadenopathie auffiel. Eine maligne Erkrankung konnte ausgeschlossen werden. In der weiterführenden Diagnostik zeigte sich eine eingeschränkte Lungenfunktion (VC 54%, FVC 68%, FEV1 61%), ein cubblestones-Muster der Bronchialschleimhaut sowie eine stark verschobene CD4/CD8 Ratio (89/8) in der bronchoalveolären Lavage. Immunologisch ließ sich eine chronische T-Zell-Aktivierung und deutlich verzögerte B-Zell-Reifung mit einer niedrigen Impf-Antikörperantwort gegen Tetanus (0.28 IU/ml) und deutlich reduzierter T-Zellantwort gegen Tetanus nachweisen.
Methoden und Ergebnisse
In der Whole-Exome-Sequenzierung ließ sich eine neuartige Variante in der PI3K-γ-Untereinheit PIK3R6 nachweisen. Die Variante führt zu einem Frameshift und hat eine Heterozygotenfrequenz von < 0.00001. PIK3R6 vermindert die Bindung des Aktivators PIK3R5 an die katalytisch aktive PI3K-γ-Untereinheit PIK3CG und sorgt damit für eine Hemmung des PI3K-Akt-Signalweges [2].
Mittels Sanger-Sequenzierung ließ sich die Mutation auch bei der gesunden Mutter nachweisen, ohne dass hierdurch die Expression des Wildtyp-Proteins beeinflusst wird. Im Gegensatz hierzu zeigt sich bei dem Patienten eine stark reduzierte Expression des Wildtyp-Proteins im Vergleich zu den Eltern und gesunden Kontrollen. Möglicherweise ist dies durch ein Expressions-Ungleichgewicht der Allele oder eine nicht-kodierende zweite Mutation bedingt. Bei unserem Patienten geht diese Variante mit einer gesteigerten Akt-Aktivierung und Phosphorylierung von FOXO1 und FOXO3a einher. Mittels Einzelzellsequenzierung und Durchflusszytometrie im Vergleich zu den gesunden Eltern und Kontrollprobanden konnten wir eine nachfolgend derangierte Lymphozytendifferenzierung nachweisen.
Zusammenfassung
Die Untersuchungen deuten darauf hin, dass diese neuartige Variante zu einer Dysregulation der PI3Kγ führen könnte und ursächlich für die Immundefizienz und Autoinflammation ist.
Einleitung
Obwohl das Risiko für einen schweren COVID-19 Verlauf bei Kindern gering ist, könnte dies durch die Grunderkrankung und/oder immunsuppressive Medikamente aggraviert werden. Wir analysierten klinische Daten von COVID-19-Fällen unter Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) in Deutschland, die an das BIKER-Register gemeldet wurden.
Analyse klinischer Daten von 72 COVID-19-Fällen, die dem BIKER-Register von 32 deutschen kinderrheumatologischen Einrichtungen zwischen Februar 2020 und April 2021 gemeldet wurden
Methoden
Die Hauptaufgabe des deutschen BIKER-Registers (Biologika in der Kinderrheumatologie) ist die Sicherheitsüberwachung von Biologikatherapien bei der JIA. Nach Beginn der COVID-19-Pandemie wurde die Erhebung mit einem standardisiertes Formular erweitert, um alle teilnehmenden Zentren proaktiv zu Auftreten, Präsentation und Outcome von SARS-CoV-2- Infektionen bei Kindern mit rheumatischen Erkrankungen zu befragen. Die Interviews wurden mit 68 Zentren zunächst wöchentlich, später zweiwöchentlich durchgeführt.
Ergebnisse
Von den 72 JIA Patienten mit SARS-CoV2-Infektion waren 72% mindestens zwölf Jahre alt. Zum Zeitpunkt der Infektion erhielten 47 % der Patienten konventionelle DMARD, 53 % erhielten Biologika (Tab.1). Sechzig Patienten (83 %) erhielten entweder ein konventionelles DMARD oder ein Biologikum. 54 % der Patienten hatten eine polyartikuläre JIA.
In 81% der Fälle wurde COVID-19 durch PCR (n=58), in 7% nur durch Antigentest (n=1) oder eine nicht näher bezeichnete Methode (n= 4) nachgewiesen. Acht Patienten (11%) hatten nachweisbare SARS-CoV2-Antikörper und hatten typische Symptome. Ein Patient hatte aber typische Symptome zeitgleich mit der positiven SARS-CoV-2Testung eines Familienmitgliedes.
Symptome wurden bei 54 der 72 Patienten (75%) berichtet: Fieber n=18, Rhinitis n=20, Husten n=16, Kopfschmerzen n=14, Verlust des Geschmacks-/Geruchssinns n=14, Pharyngitis n=9, Müdigkeit n=8, muskuloskelettale Schmerzen n=6, GI-Symptome n=2, Schwindel n=3, Enzephalitis/Krampfanfälle/Atemstillstand/Tod n=1. Achtzehn Patienten (25 %) waren asymptomatisch.
Eine 3½-jährige Patientin, bei der zunächst eine systemische JIA diagnostiziert wurde, entwickelte eine fatale Erkrankung mit intrakraniellem Ödem und Atemstillstand, sowie typischen Veränderungen der Lungentextur. Vor ihrer SARS-CoV-2-Infektion wurde die Patientin mit MTX und niedrig dosierten Steroiden behandelt. Genetische Tests ergaben einen angeborenen Immundefekt.
Zusammenfassung
Abgesehen von einer Patientin mit angeborenen Immundefekt, die an ihrer COVID-19-Infektion verstarb, wurde in unserer Kohorte kein Fall von schwerem COVID-19 berichtet. Zum Zeitpunkt der Infektion waren über 80 % der Patienten in unserer Kohorte mit konventionellen DMARD und/oder Biologika behandelt worden. Dies schien keinen negativen Einfluss auf den Schweregrad oder den Ausgang der SARS-CoV2-Infektion zu haben. Interessanterweise wurde bei keinem Patienten ein MISC beobachtet.
Einleitung: Die oligoartikuläre Juvenile idiopathische Arthritis (oligoJIA) ist die häufigste Verlaufsform der juvenilen idioapthischen Arthritis. Trotzdem gibt es für diese keine evidenzbasierte Therapieleitlinie, insbesondere nicht zum Einsatz von Methotrexat. Im Hinblick auf die kommenden neuen Klassifikationskriterien für die JIA, verglichen wir die Daten zu Patienten mit erweiterter oligoJIA und mit Rheumafaktor (RF) negativer Polyarthritis (PA).
Methoden: In die Analyse eingeschlossen wurden alle im BIKER (Biologika in der Kinderrheumatologie) Register erfassten Patienten mit persistierender und erweiterter oligoJIA oder RF-negativer PA mit erstmaliger Methotrexattherapie. Die Effektivität wurde mittels des Juvenile Arthritis Disease Activity Score 10 (JADAS 10) ermittelt. Die Beurteilung der Sicherheit erfolgt auf Basis von Meldungen unerwünschter Ereignisse (Adverse Events, AE) und ernsthaften AE (serious AE, SAE).
Ergebnisse: Patientencharakteristika: Von 2005 bis 2011 wurden 1056 Patienten eingeschlossen: 370 Patienten mit persistierender oligoJIA, 221 Patienten mit erweiterter oligoJIA und 467 Patienten mit RF-negativer PA. Ab Therapiebeginn mit Methotrexat wurde die Effizienz nachverfolgt.
Patienten mit erweiterter oligoJIA waren signifikant häufiger ANA positiv. Die HLA-B27 Positivität unterschied sich nicht zwischen den drei Kohorten. Eine Uveitis trat signifikant häufiger bei Patienten mit persistierender oder erweiterter oligoJIA auf.
Effektivität: Über einen Zeitraum von zwei Jahren erreichten 44 % der Patienten mit persistierender oligoJIA, 38 % mit erweiterter oligoJIA und 46% der Patienten mit RF-negativer PA eine JADAS-minimale Krankheitsaktivität (JADAS ≤2). JADAS-Remission (JADAS ≤1) erreichten 33 % der Patienten mit persistierender oligoJIA, 29 % mit erweiterter oligoJIA und 35 % der Patienten mit RF-negativer PA.
Unsere Analysen ergaben keinen Hinweis, dass ANA-Positivität einen Einfluss hat auf das Ansprechen einer Methotrexattherapie hat.
Patienten mit erweiterter oligoJIA erreichten die JADAS-Remission signifikant später und erhielten zusätzlich signifikant mehr biologische DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) als die Patienten mit persistierender oligoJIA oder RF-negativer Polyarthritis (p < 0,001). Erstmanifestation einer Uveitis trat in 0,3 bis 2,2 pro 100 Patientenjahre auf.
Während 2621 Patientenjahre unter Therapie mit MTX wurden 982 unerwünschte Ereignisse (AE) und 29 ernsthafte AE dokumentiert. Die Anzahl der AE war signifikant niedriger bei Patienten mit persistierender oligoJIA im Vergleich zu den beiden anderen Kohorten. Die am häufigsten dokumentierten AE waren Infektionen, gefolgt von Transaminasenerhöhung und JIA-Reaktivierung. Makrophagenaktivierungssyndrom, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Thrombozytopenie wurden nicht berichtet. Raten und Gründe für einen Abbruch der MTX-Therapie werden in Tabelle 2 aufgeführt.
Schlussfolgerung: Patienten mit persistierender Oligoarthritis kommen unter
Einleitung:
Tocilizumab (TCZ) als humanisierter Interleukin-6 (IL 6)-Rezeptorantagonist ist ein wichtiges Medikament zur Behandlung aktiver Verläufe der systemischen juvenilen Arthritis, der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis und anderer „off-label“ Indikationen (z.B systemischer Sklerose).
Die vielfältigen physiologischen Funktionen von IL-6 erklären die unerwünschten Arzneiwirkungen (UAW) von TCZ. So wurden schwere Infektionen, Neutropenien, Leberwerterhöhungen und in seltenen Fällen schwere Nebenwirkungen (SAE) wie das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) beschrieben. Wir haben retrospektive „real-life“ Daten zur Therapie mit TCZ erhoben.
Methoden:
In einer retrospektiven single-center Studie wurden Kinder-, und Jugendliche unter Therapie mit TCZ, die sich zwischen Januar 2019 und März 2021 vorstellten, hinsichtlich UAW und SAE ausgewertet.
Ergebnisse:
Es konnten 88 Patienten (w=63, m=25) mit einem Durchschnittsalter von 14,06 Jahren (min 3,21, max 19,2 ) eingeschlossen werden. Davon litten 19 an einer SJIA, 8 Patienten an RF pos. Polyarthritis, 18 an RF negativen Polyarthritis, 26 an Extended Oligoarthritis und 17 an einer anderen Diagnose (z.B. systemische Sklerose, Fasciitis, Uveitis, AID).
Die Therapiedauer mit TCZ betrug sich im Durchschnitt 19,6 Monate. 64 Patienten erhielten TCZ sc und 24 iv mit einer mittleren Dosis von 0,35mg/kg/d (min 0,07, max 0,88). Eine Kombination mit MTX erfolgte bei n=39, bei 22 Patienten zusätzlich eine low-dose Steroidtherapie. 4 Patienten erhielten ein anderes cDMARD in Kombination (HCQ, MMF, CSA). Im Beobachtungszeitraum wurde bei 22 Patienten (25%) die TCZ Therapie abgesetzt, hiervon n=6 bei SAE, n=13 wegen ungenügender Wirksamkeit und n=5 in Remission. Ein Kind erlitt ein MAS. Auffällig waren 26 Patienten (29,5%) mit einer Leukopenie unter 4000/l, wobei n= 14 dieser 26 Kinder (54%) zeitgleich eine Komedikation mit MTX oder Prednisolon hatten. Ein erniedrigtes C3-Komplement fand sich bei 39 von 50 und ein niedriges C4 bei 25 von 50 Patienten. Bei 12 Patienten bestand eine Leukopenie und eine Erniedrigung der C3 und /oder C4-Level. 10 Kinder wiesen eine Erhöhung der Nüchtern-Triglyceridwerte über 150 ng/ml auf und 7 GOT Werte oberhalb der Norm (min 42, max 726).
Diskussion:
Es fanden sich keine Abhängigkeiten der Komplementerniedrigung bzgl. Geschlecht, Alter, Diagnose, Dauer der Therapie oder Applikationsform. Ein Zusammenhang bzgl. der Indikation zur Therapie und Eintritt unerwünschter UAW fand sich nicht.
Schlussfolgerung:
Wie erwachsene Rheumpatienten, zeigt auch eine kinderrheumatologische Kohorte das gehäufte Auftreten (fast 30%) von Leukopenien unter TCZ Therapie. Diese korreliert nicht mit der Dauer der Therapie oder dem Auftreten schwerer Infektionen.
Die konsequente Überwachung der Laborparameter, auch im Hinblick auf die Erhöhung der Nüchtern -TG sowie einer Komplementerniedrigung wird unter Therapie mit TCZ auch für kindliche und jugendliche Patienten empfohlen.
Objectives: By entering inflamed tissues, T cells adapt to low levels of oxygen, lack of key nutrients and oxidative stress conditions. To study how this environment affects T cells, we analyzed T cell metabolism and function in synovial fluid cells from Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) patients. We aimed to investigate how oxidative stress regulates T cell responses within inflamed joints of JIA patients and analyzed Nrf2-the key regulator of the antioxidative stress response- and it’s signaling pathways.
Materials and Methods: Flow cytometry analyses were performed to determine oxidative status and metabolic characteristics in the mononuclear cells from arthritic joint and peripheral blood of JIA patients. Seahorse assay were performed to analyze their metabolic activity. qRT-PCR were performed to analyze expression of genes involved in glucose and fatty acid metabolism.
Results and Summary: We identified high ROS levels in CD4+ T cells from synovial fluid (SF). Nrf2 and its target gene Nqo1 were less expressed in SF compared to blood CD4+ T cells. SF CD4+ T cells expressed high levels of mitochondrial mass, high glucose uptake and ECAR levels and high fatty acid uptake. Vice versa, Nrf2 activation of SF T cells yielded in downregulation of ROS, ECAR and fatty acid uptake and also reduced secretion of IFN-g. These findings suggest that Nrf2 signaling regulates the metabolism of SF T cells and its dysregulation in T cells during chronic inflammation could contribute to disease progression.
Introduction: Ultrasound B-Mode (BM) and vascularity (PD) can discriminate normal and pathological findings, identifying joint effusion, synovial proliferation and hypervascularity in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Physiological ultrasound (US) findings for the paediatric knee joint has been published in 2016 by the Imaging Working Groups of the GKJR and OMERACT.
Objectives: To compare knee joints of JIA patients with and without arthritis using pD and bM to determine the most sensitive US views in an international multicenter study.
Methods: Patients aged < 18 years attending with clinical symptoms of arthritis of 1 or both knee joints in 6 participating centres were recruited. Standardized US examination was performed (Table 1) using a linear transducer and bM and pD findings were graded 0 (normal)-3 (severe) according to the adapted OMERACT-US score. Sensitivity is expressed as frequency of Grade 1,2 or 3 (%).
Results: : A total of 75 individual knee joint examinations in 53 patients were performed, knees without arthritis were controls. Patient reported symptoms of arthritic knees were swelling (98%), loss of function (85%) and pain (83%). At the time of scanning, 57% of patients were using NSAR therapies, 23% methotrexate, 2% biological and 2% oral steroids. In BM, the commonly used anterior longitudinal standard view performed in 30° remained the most sensitive for assessing effusion when used as independent view (95%). However, PD in lateral parapatellar (69%) and lateral longitudinal views (64%) were more sensitive than the typically evaluated anterior longitudinal (44%) and transverse (55%) in neutral view. The highest sensitivity for hypervascularization was seen in the lateral and medial parapatellar views (69% and 62% respectively), the lateral longitudinal (64%) and the anterior transverse and longitudinal views performed at 30° (63% and 64% respectively).
Conclusion: These preliminary findings suggest US could be performed with knees in 30° flexion (anterior longitudinal and transverse) for maximal BM sensitivity. These views combined with the lateral parapatellar and longitudinal views as marker for hypervascularity provide the most sensitive US method.
Zielsetzung
Das Wissen über sekundäre Langzeitfolgen der Juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) bezüglich funktioneller Beeinträchtigungen und Gangveränderungen ist gering. Eine quantitative Ganganalyse ist nur mit aufwändigen Motion-Capture-Systemen möglich (1, 2). Dies ist die erste Studie zur Untersuchung einer videobasierten, markerlosen 2D-Ganganalyse auf Basis von Transferlernen mit tiefen neuronalen Netzen zur Erkennung von Veränderungen des Gangbildes bei JIA.
Methode
Gangvideos von 40 Kindern und Jugendlichen wurden in der Sagittalebene mit handelsüblichen Kameras vor unterschiedlichem Hintergrund gefilmt. Unter Verwendung des Open-Source-Tools DeepLabCut (3) wurden Pixelpositionen von sechs anatomischen Landmarken der unteren Extremität auf zufällig ausgewählten Einzelbildern manuell gekennzeichnet.
Auf Basis von DeeperCut (4) wurden neuronale Netze trainiert, um die Position der anatomischen Landmarken in den Videos zu identifizieren. Der Ansatz fußt auf einem tiefen neuronalen Netz (ResNet), das zur Vorhersage der Wahrscheinlichkeit genutzt wird, dass sich ein gegebener Marker an einem bestimmten Pixel befindet. Mit ResNet wurde ein vortrainiertes Netzwerk genutzt, das mit Parametern initialisiert wurde, die anhand eines Bilderkennungsdatensatzes (ImageNet (5)) geschätzt wurden. Die 750 Bilder mit manuell gekennzeichneten Landmarken wurden dann mittels Transferlernen genutzt, um die Landmarken in neuen Videos zu ermitteln. Anhand deren Position und der dadurch definierten Segmentausrichtung wurde deren Gelenkwinkel über die Zeit bestimmt.
Die automatisierte Schätzung der Marker und Gelenkwinkel kann anschließend zur Ganganalyse in jedem beliebigen Video verwendet werden.
Ergebnisse
Videos von 38 Personen (12 mit JIA, mittleres Alter 11,7 Jahre (Bereich 3,8-16,1); 26 Gesunde, 9,9 Jahre (2,8-17,3)) wurden für das Training und zwei Videos für die anschließende Bewertung der Güte der Marker- und Winkelschätzung verwendet.
Zur Beurteilung der Prognosegüte wurde Percentage of Correct Parts (PCP) (6) als Metrik verwendet. PCP bewertet eine Teilvorhersage als korrekt, wenn der Pixelabstand zwischen der vorhergesagten Position und dem manuell gesetzten Marker kleiner als ein Bruchteil der Segmentlänge in Pixeln ist. Trotz großer Altersspanne der Teilnehmer konnten die Pixelposition von 99,6 % der Marker gemäß der PCP-Metrik mit einem Schwellenwert von 0,1 korrekt geschätzt werden.
Zur Evaluierung der Gelenkwinkelschätzung wurde der mittlere absolute Fehler (MAE) zwischen den geschätzten Winkeln und den manuell gesetzten Markern berechnet. Für die vordere Gliedmaße betrug der MAE 3,9° für das Knie- und 3,2° für das Sprunggelenk, für die hintere lag der MAE bei 6,4° bzw. 3,5°.
Unser Ansatz einer markerlosen, robusten, kostengünstigen und anpassungsfähigen Ganganalyse-Methode für jedes Alter kann dazu beitragen, Bewegungen besser zu verstehen, unser Wissen über die funktionellen Ganganomalien bei JIA zu erweitern und das Outcome zu verbessern.
Hintergrund:
Bei der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA) werden Biologika häufig mit Methotrexat (MTX) kombiniert. Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte hierdurch eine erhöhte Wirksamkeit. MTX kann zudem protektive auf die Bildung von Anti-Drug-Antikörpern wirken und so Wirksamkeit verlängern.
Ziele: Vergleich des Effekts einer Kombinationsbehandlung mit MTX auf das Absetzen aufgrund von Unwirksamkeit und auf das Drug Survival von für first line zugelassene Biologika.
Methoden:
Es wurden Patienten aus dem BIKER-Register ausgewählt, die ihren ersten Behandlungskurs mit Adalimumab, Etanercept, Golimumab oder Tocilizumab hatten. Die Raten der unwirksamen Abbrüche wurden mittels chi2-Test, Wald-Test und Kaplan-Meier-Analyse von Patienten analysiert. Fälle wurden zensiert, wenn MTX vor dem Biologikum abgesetzt wurde.
Ergebnisse:
Es wurden 2173 pJIA-Patienten identifiziert, die zum ersten Mal ein Biologikum erhielten. Etanercept (ETA) wurde am häufigsten eingesetzt (77%), gefolgt von Adalimumab (ADA, 16%). ETA/ADA/GOL/TOC wurde als Monotherapie in 500(30%)/89(26%)/5(13,5%)/46(47%) und in Kombination mit MTX in 1179 (70%)/259(74%)/32(86,5%)/51(53%) Fällen gegeben. Mehr Patienten mit Rheumafaktor-negativer (54 vs 50%; p=0,04) und Rheumafaktor-positiver pJIA (13 vs 10%, p=0,04) erhielten die Kombination mit MTX. In der Monotherapie-Kohorte war eine extended Oligoarthritis häufiger (40 vs 32%, p < 0,001). Patienten mit MTX hatten eine kürzere Krankheitsdauer (4 vs. 5,5 Jahre, p < 0,001) und erhielten häufiger begleitend Steroide (34 vs. 24%), p < 0,001). Es gab keinen statistischen Unterschied hinsichtlich der Krankheitsaktivitätsparameter. Ein Abbruch aufgrund von Unwirksamkeit wurde für ETA/ADA/GOL/TOC bei 20%/18%/14%/28% der Patienten bzw. bei 3,7/4,9/6/10,5 Patienten/100 Behandlungsjahre berichtet. Ein solcher Abbruch war unter ETA im Vergleich zu ADA (p=0,046) und TOC (p < 0,001) und unter ADA im Vergleich zu TOC (p < 0,001) weniger häufig.
Patienten unter ETA und ADA hatten bei Kombination mit Methotrexat eine geringfügig, aber nicht statistisch signifikant niedrigere Abbruchrate wegen Unwirksamkeit. Die Kombination mit MTX führte bei GOL und TOC zu signifikant niedrigeren Abbruchraten aufgrund von Unwirksamkeit (p < 0,05).
Schlussfolgerung:
Patienten mit pJIA wurden meist mit einer Kombination aus dem Biologikum und MTX behandelt und nicht mit einer Biologikum-Monotherapie. Die Behandlung wurde wegen mangelnder Wirksamkeit in 14% bis 28% abgebrochen. Es konnte kein statistisch signifikanter Effekt der Kombinationsbehandlung mit MTX gegenüber der Monotherapie in Bezug auf die Rate der Behandlungsabbrüche bei den mit ETA oder ADA behandelten Patienten festgestellt werden. Allerdings verlängerte die Kombinationsbehandlung mit MTX das Überleben von GOL und TOC bei Patienten mit polyartikulärer JIA signifikant.
Background: About half of all children with rheumatic diseases need continuous medical care during adolescence and adulthood. A good transition into adult rheumatology is essential. A structured transition process has therefore been recommended by the European League Against Rheumatism (EULAR) and the Pediatric Rheumatology European Society (PReS). However, these recommendations are not widely implemented.
Aims: To assess the current practice of transitional care (TC) in Switzerland in relation to EULAR/PReS recommendations and to describe gaps and challenges in following the recommendations.
Methods: All ten pediatric Swiss rheumatology centers and their collaborating adult centers offering transition service to adult care were invited to participate. The responsible pediatric (n= 10) and adult (n= 10) rheumatologist of each center was interviewed separately using a structured manual addressing the EULAR/PReS transitional care recommendations.
Results: All centers implemented parts of the recommendations, however none of the centers implemented all recommendations. Whereas some recommendations were given in all centers: e.g. continuity in healthcare team, consultations focused on adolescents and young adults, and joint consultations between pediatric and adult rheumatologists, other were only implemented in some: e.g. multi-disciplinary approach, the transfer to other disciplines at the same time, defined age for initiating transition and the existence of a transition plan. Despite this, most centers rated the performance of their TC as very good. The participants reported that they do not face major barriers that hinder the implementation of the recommendations.
Conclusion: This survey provides evidence on the current structure of TC in Swiss rheumatology centers. The impact of this heterogeneity of TC in Switzerland on young adults’ clinical outcomes across centers can be essential. Next, we will study long-term disease outcome of young adults together with the evaluation of patient reported outcomes (e.g. quality-of-life, satisfaction with care) in relationship to the implementation of the EULAR/PReS recommendations.
Zielsetzung
Rheumatische Erkrankungen stellen mit ihrer Heterogenität und den unterschiedlichen Krankheitsverläufen eine Herausforderung für einen gelungenen Transfer von der Kinder- in die Erwachsenenmedizin dar. Ziel dieser Studie ist die HR-QoL und die körperliche Aktivität im Vergleich zur deutschen Allgemeinbevölkerung (1, 2), sowie die Behandlungskontinuität und -zufriedenheit ehemaliger Patienten des TTP zu untersuchen.
Methodik
Das TTP stellt ein etabliertes ganzheitliches, interdisziplinäres Konzept dar, das pädiatrische und internistische Rheumatologie, Pflege, Physiotherapie und Psychosozialen Dienst umfasst. Ehemalige Patienten des TTP (2000-2020) wurden in einer monozentrischen Querschnittstudie mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens zu HR-QoL (EQ-5D-5L),
Zufriedenheit mit der Versorgung (10 cm VAS), Behandlungskontinuität nach dem Transfer, Transitionskompetenz, körperlichen Aktivität und Krankheitsaktivität befragt. Die Auswertung umfasste absolute und relative Häufigkeiten, sowie logistische Regressionsanalysen.
Ergebnisse
Der Rücklauf lag bei 85 von 295 (28,8%), 70,6% waren weiblich, medianes Alter war 24,1 Jahre (19,1-40,5). Die häufigste Diagnose war die Juvenile Idiopathische Arthritis (65; 76,5%). Alle fünfstufigen Kategorien (1: keine Probleme, 5: große Probleme) des EQ-5D-5L lagen im Mittel unter 1,8. Schmerzen/körperliche Beschwerden wurden am häufigsten genannt (52,9%), Selbstversorgung am seltensten (8,2%). Probleme mit alltäglichen Tätigkeiten (35,7%) und Angst/Niedergeschlagenheit (42,2%) bestanden häufiger als in der Allgemeinbevölkerung (18,3%; 22,6%). Eine niedrige Krankheitsaktivität bei Transfer korrelierte mit hoher HR-QoL. Eine rheumatologische Weiterbetreuung erfolgte bei 78,3% (65/83), 14 der 18 Befragten begründeten die fehlende Weiterbetreuung mit Beschwerdefreiheit. Die Zufriedenheit mit der pädiatrischen (8,4; SD 1,4) war höher als die mit der internistischen Versorgung (7,7; SD 2,2). Im Mittel waren die Befragten für 3,4 h/Woche körperlich aktiv, 61,0% dabei mindestens 2,5 h/Woche. Erhöhte körperliche Aktivität korrelierte mit besserer HR-QoL und weniger Problemen mit Mobilität, alltäglichen Tätigkeiten und Angst/Niedergeschlagenheit.
Zusammenfassung
Patienten mit rheumatischen Erkrankungen fühlen sich nach dem Transfer in ihrer HR-QoL im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung beeinträchtigt. Die Behandlungskontinuität unserer Kohorte war besser als in vergleichbaren Studien (74,0%) (3), die Zufriedenheit mit der Vorbereitung auf den Transfer war hoch. Unsere Kohorte gab eine überdurchschnittliche körperliche Aktivität an (2), damit zeigt sich hier der Trend zu mehr körperlicher Aktivität bei rheumatischen Erkrankungen. Chronisch-rheumatische Erkrankungen stellen eine Belastung dar, wobei ein strukturierter, interdisziplinärer Transfer in die Erwachsenenmedizin die Behandlungskontinuität und die Zufriedenheit verbessern kann.
Zielsetzung:
Die Kommission ProKind der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) hat evidenz- und konsensbasierte Protokolle für die Diagnostik und Therapie von Kindern und Jugendlichen mit definierten rheumatischen Erkrankungen entwickelt [1, 2, 3, 4, 5]. Diese sollen der Harmonisierung der Behandlung rheumakranker Kinder und Jugendlicher dienen und durch eine begleitende Evaluation Erkenntnisse zur Effektivität bestimmter Therapiestrategien liefern. In ProKind-Rheuma wird untersucht, ob die Handlungsprotokolle im klinischen Alltag Einsatz finden und wie deren Ergebnisqualität aussieht.
Methoden:
ProKind-Rheuma ist eine multizentrische prospektive nicht-interventionelle Beobachtungsstudie. Eingeschlossen werden DMARD-naive, innerhalb der letzten 6 Monate diagnostizierte Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), juvenilem systemischen Lupus erythematodes (jSLE) oder juveniler Dermatomyositis (jDM). Innerhalb von bis zu 15 Monaten werden die Patienten bis zu 5mal standardisiert untersucht und befragt. Die ärztlichen Befunddokumentationen sowie patienten- und elternberichteten Angaben umfassen krankheitsspezifische validierte Instrumente zur Bewertung von Krankheitsaktivität (z.B. cJADAS10, SLEDAI2k, DAS) und Damage sowie generische zur Erfassung der individuellen Krankheitslast.
Ergebnisse:
Bisher nehmen 12 kinderrheumatologische Einrichtungen an ProKind-Rheuma teil und rekrutierten 122 Patienten. Daten von 73 Patienten mit bis zum 11.5.2021 vorliegender ärztlicher Baseline-Untersuchung (Alter: Mdn 9 Jahre, IQR 3–13, 68% weiblich) wurden für diese erste Kohortenbeschreibung berücksichtigt. Davon hatten 60 eine JIA (Alter: Mdn 7.5 Jahre, IQR 3–13), davon jeweils: 42% Oligoarthritis, 38% Polyarthritis, 5% EAA, 3% Psoriasisarthritis und 12% systemische JIA. Außerdem wurden 8 Patienten mit jSLE (Alter: Mdn 13.5 Jahre, IQR 10–15.5) und 5 Patienten mit jDM (Alter: Mdn 11 Jahre, IQR 8–16) eingeschlossen. Patienten mit JIA hatten bei Erstdokumentation eine mittlere Krankheitsaktivität (cJADAS10, 0-30) von 13.4 ± 8.3, 76% berichteten über funktionale Einschränkungen (CHAQ > 0). Die Krankheitsaktivität bei den jSLE-Fällen (SLEDAI2k, 0-105) betrug im Mittel 6.6 ± 4.8, 50% wiesen CHAQ > 0 auf. Die mittlere Krankheitsaktivität der jDM Patienten (DAS, 0-20) betrug 13 ± 1.4, 75% berichteten CHAQ > 0. Über alle Diagnosegruppen hinweg war das mittlere ärztliche Globalurteil (NRS 0-10) vergleichbar bei rund 4, die mediane Zeit von Diagnose bis Einschluss betrug jeweils 0 Monate. Zu Baseline begannen insgesamt 49% eine DMARD Therapie (JIA-Gruppe: 43%, davon 77% MTX; jSLE: 88%, davon 100% HCQ; jDM: 60%, davon 100% MTX). Glukokortikoide wurden am häufigsten in der jSLE-Gruppe (50%) eingesetzt, zu 40% bei jDM und zu 13% bei der JIA. Erste Follow-up-Daten werden aktuell erfasst. Diese werden Aussagen zu den in Anspruch genommen Therapiepfaden erlauben.
ProKind wird gefördert vom Innovationsfond "Gemeinsamer Bundesausschuss", FKZ: 01VSF18031
Hintergrund
Psychische Störungen beginnen oft in der vulnerablen Phase der Adoleszenz. Junge Menschen mit chronischen Erkrankungen sind besonders gefährdet. Das frühzeitige Erkennen psychischer Probleme ist notwendig, um die Betroffenen rechtzeitig und adäquat zu unterstützen. Dieses Ziel verfolgt das Verbundprojekt COACH bei Jugendlichen mit Diabetes Typ 1, Mukoviszidose und JIA. Durch die Implementierung eines generischen Screening-Tools auf psychische Gesundheit in bestehende Krankheitsregister sollen Patient:innen mit psychischen Belastungen identifiziert und deren Behandlung optimiert werden.
Methode
Die Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher (Kinder-KD) wurde zum Erkennen einer Depression (Patient Health Questionnaire (PHQ-9), Score 0-27)) und Angststörung (Generalized Anxiety Disorder Scale (GAD-7, Score 0-21)) um ein Zusatzmodul für Patient:innen ab 12 Jahren erweitert. Beide Instrumente erfassen die Symptomschwere mittels Summenscore. Der Cut-off für einen auffälligen Wert wurde im PHQ-9 und auch im GAD-7 bei einem Scorewert ≥7 festgelegt. Krankheitsparameter, wie z.B. die Krankheitsaktivität (cJADAS10, Score 0-30) und patientenberichtete Outcomes zu Funktionseinschränkungen (CHAQ, Score 0-3), zum Gesundheitszustand, zu Schmerzen und zu Erschöpfung/Müdigkeit (alle NRS, 0-10), werden in der Kinder-KD routinemäßig erfasst.
Ergebnisse
Die Analyse umfasste 276 Patient:innen (74,6% weiblich) mit einem mittleren Alter von 16,3 Jahren und einer mittleren Krankheitsdauer von 8,7 Jahren. Knapp 40% der Patienten wiesen eine Oligoarthritis (11,3% persistierende OA, 27,4% erweiterte OA), 29,0% eine RF-negative Polyarthritis und 14,4% eine Enthesitis-assoziierte Arthritis auf.
Insgesamt wurde bei einem Drittel der Patient:innen (34,1 %) ein auffälliger Screening-Wert im GAD-7 oder PHD-9 festgestellt. Der Anteil der auffällig gescreenten Mädchen war signifikant höher als der Anteil auffälliger Jungen (40,3% vs. 15,7%). Jugendliche mit auffälligen Werten zeigten im Vergleich zu allen Kinder-KD Teilnehmenden dieser Altersgruppe mit JIA eine höhere Krankheitsaktivität (cJADAS10: 8,0 (Mittelwert) vs. 4,9) und häufiger funktionelle Einschränkungen (CHAQ: 0,5 vs. 0,2). Dies traf auch für die Einschätzung des Gesundheitszustandes (NRS-Wert: 3,9 vs. 2,1), der Schmerzen (NRS-Wert: 4,1 vs. 2,2) und der Erschöpfung/Müdigkeit (NRS-Wert: 4,9 vs. 1,8) zu.
Nur knapp ein Drittel der Patient:innen mit einem auffälligen Screeningwert wurde bereits aufgrund ihrer psychischen Probleme behandelt (23,8% in Form einer Psychotherapie/14,8% durch eine medikamentöse Therapie).
Schlussfolgerung
Jeder 3. Heranwachsende mit JIA berichtet über psychische Probleme, jedoch nicht einmal jeder 2. erhält psychologische Unterstützung. Ein Screening auf psychische Belastungen in der rheumatologischen Routineversorgung ist notwendig, um jungen Rheumatiker:innen mit einer hohen Krankheitslast angemessene und gezielte Unterstützung anzubieten.
Introduction
Antibiotic-refractory Lyme arthritis (ARLA) is defined by persistent arthritis after sufficient antibiotic treatment of acute Lyme arthritis and is seen in approximately 10 % of patients with Lyme arthritis. Although some clinical and genetic risk markers for ARLA have been elucidated, the disease pathogenesis is still inadequately understood. In detail, whether chronic inflammation is sustained by persistent borrelial antigens or triggered by autoantigens is not elucidated yet.
Objectives
Identifying the cellular correlate of ongoing immune responses in the inflamed joints of children with ARLA to elucidate antigen targets and disease specific pathomechanisms.
Methods
Flow cytometric analysis of T and B cell populations in synovial fluid (SF) samples of children with ARLA and juvenile idiopathic arthritis (JIA). High-throughput sequencing of the T cell receptor β (TCR Vβ) repertoire of SF T cells and single cell immunoglobulin expression cloning of SF B cells in children with ARLA and JIA.
Results
Multidimensional flow-cytometric analysis revealed a striking expansion of an IL-21 and IFN-γ co-expressing PD-1hiCXCR5-HLA-DR+ CD4+ T cell population resembling peripheral T helper (TPH) cells in the joints of pediatric ARLA patients compared to JIA patients. Indeed, ARLA patients display the highest frequencies of TPH cells, which could separate this group of patients from JIA. Accumulating TPH cells exhibited signs of clonal expansion with restricted TCR clonotypes. Those clonotypes showed an overlap between different ARLA patients but not to JIA patients. Furthermore, distinct molecular patterns within the TCR Vβ repertoires diverged in ARLA and JIA patients. Paralleling the observations made in the T cell compartment, accumulating SF B cells showed oligoclonal expansion and almost exclusively displayed the phenotype of CD21lo/-CD11c+ double-negative (DN) B cells.
Conclusion
The inflamed joints of children with ARLA are characterized by a striking expansion of oligoclonal TPH cells and DN B cells. The distinct features of the TCR Vβ repertoire of TPH from ARLA patients suggest that disease specific immune response may sustain chronic inflammation in ARLA. Having defined the cellular subsets of an ongoing immune response in the joints of children with ARLA, current experiments are ongoing to dissect whether this maladaptive immune response targets persisting Borrelial antigens or rather autoantigens.
Background: Prompt identification and diagnosis of large vessel vasculitis (LVV) is necessary to reduce associated morbidity and mortality. Clinical presentation is highly variable and there are ethnic and regional differences in the incidence and prevalence. Paediatric rheumatologists therefore require a high index of suspicion to establish the diagnosis early. Ultrasound (US) is a quick, non-invasive imaging tool for suspected LVV.
Objectives: To demonstrate the utility of US in the diagnosis of LVV.
Methods: We report two patients who presented acutely with joint pain and swelling, weight loss, generalized muscular atrophy and a marked acute phase reaction. Fast track ultrasound of the heart and aortic branches was performed as part of the initial diagnostic workup.
Results: US findings for Patient 1 (13 year-old female, Turkish ancestry) showed the halo sign in the area of the descending aorta combined with massive aortic dilatation and the aliasing phenomenon in the upper descending aorta. US results for Patient 2 (17 year-old male, Bulgarian ancestry) showed the halo sign in the abdominal aorta with increased aortic flow and stenosis at the outgoing upper mesenteric artery. Blood flow was reduced at the poststenotic site. Additionally, infiltration of the left carotid artery wall was detected. Both patients were transferred to a tertiary paediatric cardiology centre. MRI angiography and PET-MRI in Patient 1 demonstrated inflammatory changes in the wall of the aortic aneurysm. Cardiothoracic surgery with aortic arch grafting was performed. A diagnosis of Behçet’s disease was made based on the additional findings of recurrent major oral aphthous ulcers, soft tissue inflammation and HLA-B51 positivity. Patient 2 also underwent MRI and PET-MRI testing which demonstrated extensive inflammatory changes in the thoracic and abdominal aorta and multiple first branch vessels, leading to a diagnosis of Takayasu arteritis.
Conclusion: Ultrasound is a useful non-invasive tool for the screening of LVV. Typical findings are related to inflammation of the arteries including 1) intimal oedema forming a hypoechoic ring at the lumen periphery (the “halo sign”); 2) lumen stenosis with corresponding increased systolic blood flow velocity; and/or 3) vessel occlusion. Colour Doppler US may show the “aliasing phenomenon” post-stenosis. With full lumen occlusion, no colour signal will be detected. Whilst LVV is very rare in paediatric rheumatology, left undiagnosed or mismanaged LVV may result in serious adverse outcomes.
Hintergrund:
Autoinflammatorische Erkrankungen (AID) sind schwere Entzündungserkrankungen, die personalisierte Therapie und Monitoring benötigen. Dies wird nur an wenigen AID-Zentren angeboten. Lange Anreisen erschweren die gesundheitliche Chancengleichheit und eine optimale AID-Versorgung, besonders in Akutsituationen. Telemedizinische Sprechstunden (Video-SpSt) mit AID-Experten für Kinder-/Hausärzte könnten die Versorgung wohnortnah optimieren. Daten zur Akzeptanz von Video-SpSt in der AID-Versorgung gibt es kaum. Studienziel war Akzeptanz und Einflussfaktoren eines Versorgungsmodels mit integrativen telemedizinischen Sprechstunden (Video-SpSt) zu evaluieren.
Material und Methoden:
Die prospektive Studie untersucht den Einfluss von Nützlichkeit und Benutzerfreundlichkeit auf Haltung und Intention zur Verwendung von Video-SpSt bei wohnortnaher AID-Versorgung. Eingeschlossen wurden Kinder-/Hausärzte, die AID-Patienten mit ≥1 AID-Zentrums Visite seit 01/2019 betreuen. Neben der Befragung zur subjektiven Kompetenz und Wunsch nach Unterstützung in der AID-Versorgung, wurde die Akzeptanz von Video-SpSt basierend auf dem Technology Acceptance Model (TAM; 7-er Likert-Skala; 1=keine, 7=starke Zustimmung) untersucht. Die Einflussfaktoren wurden mittels Strukturgleichungsmodell (SEM) geprüft. Die Auswertung erfolgte mit IBM SPSS Statistics 26 und MPLUS 7.
Ergebnisse:
Die Rücklaufquote betrug 54% (62/115). 87% der Teilnehmer waren Pädiater, 10% Allgemeinmediziner und 3% Internisten; 40% waren weiblich. In der AID-Behandlung fühlten sich 27,4% (sehr) unsicher, 27,4% (sehr) sicher; 45,2% neutral. Mehr Unterstützung durch AID-Experten wünschten sich 71%. Über die technische Ausrüstung für Video-SpSt verfügten 56% der Befragten. 64% gaben eine positive Haltung (≥ 5/7 Punkte) gegenüber Video-SpSt zur AID-Betreuung an, 60% würden Video-SpSt in der Praxis nutzen (≥ 5/7 Punkte). Das SEM führt zu einer akzeptablen Modellgüte (WRMR=0.81, CFI/TLI=0.98/0.98). Die Benutzerfreundlichkeit zeigte eine signifikante Assoziation mit der wahrgenommenen Nützlichkeit (β=0.66, p < 0.001). Die wahrgenommene Nützlichkeit war positiv mit der Haltung zur Video-SpSt assoziiert (β=0.98, p < 0.001). Benutzerfreundlichkeit und Nützlichkeit erklärten 94% der Varianz der Haltung zur Video-SpSt (R2=0.94). Die wahrgenommene Nützlichkeit kombiniert mit der Haltung erklärten 93% der Varianz bei der Intention eine Video-SpSt zu nutzen (R2=0.93).
Schlussfolgerung:
Drei von vier wohnortnahen Versorgern wünschen sich mehr Unterstützung durch Experten bei der Betreuung von AID-Patienten. Integrative telemedizinische Sprechstunden (Video-SpSt) für Kinder-/Hausärzte und Patienten mit AID-Experten können die Versorgung wohnortnah optimieren. Wahrgenommene Nützlichkeit und Benutzerfreundlichkeit sind signifikante Einflussfaktoren die bei der Konzeption von Video-SpSt und der Realisierung des Versorgungsmodels berücksichtigt werden sollten.