Gut funktionierende Langerhans-Inseln sind Grundvoraussetzung für die Aufrechterhaltung der Glucosehomöostase. Ein wichtiges Ziel in der Diabetesforschung ist es, lückenlose Kenntnisse über die Prozesse der Zellen der Langerhans-Inseln zu gewinnen und therapeutische Ansätze für den Schutz von Betazellen zu finden. Mit beiden Aspekten befasst sich das Symposium "Neue Erkenntnisse und Behandlungsoptionen zum Schutz der Langerhans-Inseln".
Prof. Lickert aus München entdeckte kürzlich in Betazellen der Langerhans-Inseln den Insulin-inhibitorischen Rezeptor (Inceptor), der die Internalisierung des Insulinrezeptors induziert und so für dessen Abbau sorgt. Wird der Inceptor gehemmt, nimmt die Menge an funktionalen Insulin-produzierenden Betazellen zu, sodass dieser neue Rezeptor ein idealer Angriffspunkt für zukünftige Therapien ist. Einen weiteren therapeutischen Ansatz zum Schutz der Inseln stellt Frau Dr. Scholz vor, die in Düsseldorf in der Gruppe von Prof. Lammert forscht. Das Team entdeckte, dass ein Husten-stillendes Medikamente der Morphin-Gruppe, das Dextromethorphan auch die Blutglukosekonzentration senken kann. Um neuronale Nebenwirkungen zu vermeiden, haben Frau Dr. Scholz und Kollegen Dextromethorphan so verändert, dass es nicht mehr die Bluthirnschranke passiert und damit keine Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit verursacht, aber trotzdem die positiven Effekte auf die Blutglukose beibehält. Prof. Solimena aus Dresden hat beobachtet, dass Betazellen Insulingranula unterschiedlichen Alters enthalten und dass vor allem junge Granula für die Insulinsekretion genutzt werden. Sein Mitarbeiter Dr. Neukam wird in seinem Vortrag molekulare Unterschiede junger und alter Granula vorstellen. Mit Hilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierungen von Inseln Diabetes-anfälliger und -resistenter Mäuse hat das Team um Dr. Speckmann aus Potsdam herausgefunden, dass es mehrere Betazelltypen gibt, die sich unter diabetogenen Bedingungen ganz unterschiedlich entwickeln.
(DZD-Symposium)
14:32 Uhr
Inceptor, ein interessantes Target zur Regeneration von Betazellen
14:51 Uhr
Molecular composition, pH and secretion of age-distinct insulin granules / Molekulare Zusammensetzung, pH und Sekretion von Insulingranula unterschiedlichen Alters
15:10 Uhr
FV 10:
Gestörte Insulinsekretion durch verminderte Kaliumleitfähigkeit der β-Zellen in einem prädiabetischen Mausmodell
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Autor:innen:
M. Asuaje Pfeifer (Braunschweig, DE)
K. Grupe (Braunschweig, DE)
M. Liebmann (Braunschweig, DE)
I. Rustenbeck (Braunschweig, DE)
S. Scherneck (Braunschweig, DE)
Hintergrund und Ziel:
Weibliche New Zealand obese (NZO)-Mäuse weisen eine gestörte Glucose-stimulierte Insulinsekretion sowie eine Glucosetoleranzstörung auf, jedoch entwickeln sie keinen manifesten Diabetes. Genexpressionsdaten deuten auf eine gestörte oxidative Phosphorylierung in den Langerhans-Inseln hin, welche zu einer verminderten Funktion des ATP-abhängigen Kaliumkanals (KATP-Kanals) führen könnte. Daher sollte der Beitrag des mitochondrialen Stoffwechsels und des KATP-Kanals zu diesem Phänotyp näher untersucht werden.
Methodik:
Primäre Langerhans-Inseln von weiblichen NZO- und NMRI-Mäusen (Kontrolle) wurden mittels Collagenase-Verdau isoliert, Einzelzellen daraus gewonnen und kultiviert. Der transmembranäre Strom einzelner β-Zellen wurde mit der Patch-Clamp-Technik gemessen. Das mitochondriale Membranpotential wurde in perifundierten Langerhans-Inseln mittels TMRE-Fluoreszenz bestimmt, die Messung der Insulinsekretion erfolgte mittels ELISA nach statischer Inkubation.
Ergebnisse:
In Gegenwart von 1 mM Glucose war der Auswärtsstrom in NZO-β-Zellen geringer als in NMRI-β-Zellen. Eine Blockade der KATP-Kanäle durch 500 µM Tolbutamid senkte ihn auf das gleiche Niveau herab, die Öffnung durch 250 µM Diazoxid verstärkte dagegen den Unterschied. Die Insulinsekretion konnte durch 250 µM Diazoxid in Langerhans-Inseln beider Mausstämme inhibiert werden. Eine Konzentration von 500 µM Tolbutamid führte im NMRI-Stamm, jedoch nicht in NZO-Mäusen zu einem Anstieg der Insulinsekretion. Die Erhöhung der Glucosekonzentration von 1 mM auf 20 mM führte in Langerhans-Inseln beider Stämme zu einem gleich ausgeprägten Anstieg der TMRE-Fluoreszenz.
Schlussfolgerungen:
Der geringere Auswärtsstrom in β-Zellen der NZO-Mäuse bei niedriger Glucose ließ sich durch die Anwendung von Kaliumkanalblockern und -öffnern der Funktion des KATP-Kanals zuordnen. Dessen Verhalten korrelierte mit dem veränderten Sekretionsmuster. Ein Hinweis auf ein gestörtes mitochondriales Membranpotential ergab sich jedoch nicht.
15:22 Uhr
Dextromethorphan-Derivate und ihre Effekte auf die Langerhans-Inseln
15:41 Uhr
Einzelzell-RNA-Sequenzierungen von Langerhans-Inseln liefern besseres Verständnis zur Diabetes-Suszeptibilität