Autor:in:
I. Mavroeidi (Essen, DE)
Hintergrund: Gallengangskarzinome (CCC) sind hinsichtlich ihrer klinischen und molekularen Merkmale sehr heterogen. Ziel dieser Arbeit war die molekulare Charakterisierung einer Kohorte von CCC-Patienten, die in einem hochvolumigen hepato-biliären Krebszentrum behandelt wurden, wobei der Schwerpunkt auf genomischen Veränderungen von DNA-Schadensreparaturgenen (DDR) lag.
Methoden: Wir analysierten retrospektiv den klinischen Verlauf und den Mutationsstatus von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem CCC, die zwischen 2016 und 2022 im Westdeutschen Krebszentrum Essen behandelt wurden. Der Status der Mikrosatelliteninstabilität (MSI)/DNA-Mismatch-Reparatur (MMR) wurde immunhistochemisch durch Fragmentlängenanalyse und bei unklaren Fällen mit dem Promega MSI Analysis System bestimmt. Mutationen wurden durch Next-Generation-Sequencing (NGS) mit zwei gezielten Panels (MAPK-TRON NGS-Panel, 47 Gene, AmoyDx® HRD Focus Panel, 32 Gene) und durch gezielte RNA-Sequenzierung (FusionPlex® CTL Panel [Archer]) nachgewiesen. Das progressionsfreie Überleben (PFS), die Gesamtüberlebensrate (OS) und klinische Endpunkte wie der Zeitpunkt des erstes Auftretens von Metastasen und das Ansprechen auf die Therapie wurden mit Hilfe des Log-Rank-Tests mit dem initialen Staging, den molekularen Merkmalen der Tumore und den angewandten Therapieschemata korreliert; ein p-Wert von weniger als 0,05 wurde als signifikant angesehen.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 118 Patienten eingeschlossen, darunter 75 intrahepatische Cholangiokarzinome (ICC, 63,5%), 20 perihilare CCA (PCC, 17%), 16 distale (ECC, 13,5%) und 7 Gallenblasenkarzinome (GBC, 6%). Das MAPK-NGS-Panel wurde bei 113 Patienten (96 %) eingesetzt; 81 von ihnen wurden auch mit dem HRD-Focus-Panel untersucht (72 %). Der MMR-Status wurde bei 59 Patienten (52 %) analysiert, und 33 Patienten (29 %) wurden zusätzlich auf RNA-Fusion untersucht. Das maßgeschneiderte NGS-Panel identifizierte TP53 (32/113, 28%), KRAS (25/113, 21%), IDH1/2 (19/113, 16,8%), PIK3CA (9/113, 8%) und BRAF (7/113, 6,2%) als die am häufigsten mutierten Gene. Das HRD-Fokus-Panel wies bei 11 Patienten (11/81, 13,5 %) pathogene Veränderungen in Genen der DDR-Signalwege nach. Weitere 2 Patienten wurden durch die Identifizierung pathologischer DDR-Mutationen gemäß dem MAPK-Panel eingeschlossen. Darüber hinaus identifizierten wir einen Patienten mit dMMR-Status (1/59, 1,7 %) und 5 Patienten mit FGFR2-Fusionen (5/33, 15 %, mit unterschiedlichen Fusionspartnern). Patienten mit DDR-Mutationen zeigten einen schwachen, aber konsistenten Vorteil bei allen Überlebensendpunkten (OS, PFS, OS nach Platintherapie). Für weitere molekular definierte Untergruppen wurden Trends beobachtet, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten.
Schlussfolgerungen: Unter einer platinbasierten Standardtherapie weisen Patienten mit DDR-defizientem CCC durchweg besseres Überleben.