Autor:innen:
A. Geier (Würzburg, DE)
A. Sanyal (Richmond, US)
R. Loomba (San Diego, La Jolla, CA, US)
Q. Anstee (Newcastle upon Tyne, GB)
V. Ratziu (Paris, FR)
K. Kowdley (Seattle, WA, US)
M. Rinella (Chicago, IL, US)
M. Sheikh (Fresno, CA, US)
J. Trotter (Dallas, US)
W. Knapple (North Little Rock, AR, US)
E. Lawitz (San Antonio, TX, US)
M. Abdelmalek (Rochester, MN, US)
P. Newsome (Birmingham, GB)
J. Boursier (Angers, FR)
P. Mathurin (Lille, FR)
J. Dufour (Bern, CH)
M. Berrey (Morristown, NJ, US)
S. Shiff (Morristown, NJ, US)
S. Sawhney (Morristown, NJ, US)
T. Capozza (Morristown, NJ, US)
R. Leyva (Morristown, NJ, US)
S. Harrison (San Antonio, TX, US)
Z. Younossi (Falls Church, VA, US)
Hintergrund: Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine der Hauptursachen für leberbedingte Morbidität, Mortalität und Transplantation in den USA. Leberfibrose ist ein robuster Prädiktor für klinische Ergebnisse bei NASH. Obeticholsäure (OCA), der erste Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist seiner Klasse, zeigte Wirksamkeit als antifibrotisches Mittel in der Phase-3-REGENERATE-Studie in NASH (Younossi, Ratziu et al., Lancet 2019). Das Ziel dieser Analyse war es, die ursprüngliche Einzelpathologen-Analyse der Biopsien zu Monat 18 mit der neuen Methodik einer 3-Pathologen-Konsens-Panel-Analyse zu bestätigen und Sicherheitsdaten von >8000 Gesamtpatientenjahren der Exposition mit ~1000 Probanden zu bewerten, die OCA für ≥4 Jahre in der REGENERATE-Studie erhielten.
Methoden: In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie wurden die Probanden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich orales Placebo, OCA 10 mg oder OCA 25 mg. Diese neue Zwischenanalyse verwendete einen Konsensansatz mit einem Gremium von 3 Pathologen, die digitale Objektträgerbilder begutachteten, um Leberbiopsien gemäß den Kriterien des NASH Clinical Research Network und den Empfehlungen der US Food and Drug Administration zu bewerten. Kumulative Sicherheitsdaten wurden von 2477 Probanden ausgewertet, die ≥ 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten.
Ergebnisse: In der neuen Analyse der Intent-to-Treat-Population (n = 931) aus REGENERATE erreichten 22,4 % der Patienten, die OCA 25 mg erhielten, eine Verbesserung der Fibrose um ≥ 1 Stufe ohne Verschlechterung der NASH zu Monat 18 gegenüber 9,6 % der Patienten, die Placebo erhielten (primärer Endpunkt; Abbildung 1). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), schwerwiegende TEAEs und Todesfälle waren in allen Behandlungsgruppen ausgeglichen. Pruritus war das häufigste TEAE. Es gab mehr hepatobiliäre TEAEs für OCA 25 mg im Vergleich zu Placebo. Die Häufigkeit bestätigter akuter Ereignisse von Nierenschädigung und bestätigter schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse war in allen Behandlungsgruppen niedrig und ausgewogen. Die OCA-Behandlung führte zu einem frühen, moderaten Anstieg des Low-Density-Lipoproteins, das bis zu Monat 12 fast auf den Ausgangswert zurückging.
Fazit: In der laufenden REGENERATE-Studie war die Ansprechrate für OCA 25 mg doppelt so hoch wie für Placebo, wobei das Ansprechen als Verbesserung der Leberfibrose um ≥ 1 Stufe ohne Verschlechterung der NASH nach 18 Monaten definiert wurde. Diese Konsensanalyse durch ein Gremium aus 3 Pathologen bestätigt unabhängig voneinander die ursprüngliche Einschätzung eines einzelnen Pathologen. Die bestätigte antifibrotische Wirkung, zusammen mit der erweiterten Exposition innerhalb der bisher größten Sicherheitsdatenbank zu NASH, unterstützt die langfristige Anwendung von OCA zur Behandlung von NASH-Fibrose.