Autor:innen:
P. Fahlbusch (Düsseldorf, DE)
A. Nikolic (Düsseldorf, DE)
N. Riffelmann (Düsseldorf, DE)
S. Jacob (Düsseldorf, DE)
S. Hartwig (Düsseldorf, DE)
U. Kettel (Düsseldorf, DE)
H. Al-Hasani (Düsseldorf, DE)
J. Kotzka (Düsseldorf, DE)
B. Knebel (Düsseldorf, DE)
Fragestellung
Die neue Diabetes-Klassifikation in Endotypen indiziert auch die Prognose für spezifische Komplikationen. In dieser Studie wollen wir in einem präklinischen Modell des progressiven SIRD-Clusters unter Reduzierung von Konfoundern hepatische Markersignaturen identifizieren.
Methodik
Als präklinisches Modell wurde unser aP2-SREBP-1c-Mausmodell mit systemischer Insulinresistenz und ektoper Lipidakkumulation im Alter von 22 und 52 Wochen (äquivalent zu 20-30 bzw. 40-50 Menschenjahren) im Vergleich zu stoffwechselgesunden C57Bl6 Mäusen untersucht. Der hepatische Energiestoffwechsel wurde mittels extrazellulärer Fluxanalyse in Lebergewebe untersucht. Der globale 5-methylcytosin(5mc)-DNA Gehalt, das Proteom und Transkriptom wurden im Lebergewebe ermittelt. Die Analyse der erhobenen Omics-Daten erfolgte mittels Spectronaut (Biognosis) bzw. Dragen Bio-IT Plattform (DESeq2-basiert, Illumina) und geneontology.org.
Ergebnisse
aP2-SREBP-1c-Tiere zeigten im Gegensatz zu C57Bl6-Tieren longitudinal ein erhöhtes Körpergewicht mit aggravierter Fettleber sowie in funktionalen Untersuchungen eine Komplex-II-spezifische Dysfunktion der mitochondrialen Atmung. Die Proteomdaten beider Tiermodelle zeigten im Vergleich der longitudinalen Entwicklung eine konträre Abundanz der Komponenten alleinig für die Glykolyse, die DNL und den One-Carbon-Metabolismus. Die Analyse der Aktivität regulatorischer Enzyme epigenetischer DNA-Modifikationen zeigte in jungen aP2-SREBP-1c im Vergleich zur Kontrollgruppe, bei gleichzeitiger Hypomethylierung hepatischer DNA (-30%), tendenziell eine Reduktion (Sirtuine: -17%; Methyltransferase: -20%). Die Genexpression änderte sich in der Folge longitudinal von differentiell regulierten stoffwechselrelevanten Genen (total: 916; 463 erhöht/453 reduziert) hin zur Regulation von zellulären Teilungs- und Umbauprozessen (total: 1518; 1096 erhöht/422 reduziert).
Schlussfolgerungen
Unsere Daten zeigen, dass die vorliegende Stoffwechsellage im präklinischen SIRD-Modell auf eine epigenetische Hypomethylierung der DNA mit resultierender Veränderung des Expressionsmusters von Genen des Stoffwechsels hin zu Genen für zelluläre Teilungs- und Umbauprozesse zurückzuführen sein kann.