Autor:innen:
A. Nikolic (Düsseldorf, DE)
P. Fahlbusch (Düsseldorf, DE)
S. Jacob (Düsseldorf, DE)
S. Hartwig (Düsseldorf, DE)
M. Dille (Düsseldorf, DE)
H. Al-Hasani (Düsseldorf, DE)
J. Kotzka (Düsseldorf, DE)
B. Knebel (Düsseldorf, DE)
Einleitung: Eine neue Diabetes-Klassifikation unterscheidet 5 Endotypen, die sich klinisch und in der Suszeptibilität für Spätkomplikationen unterscheiden. Interessanterweise kann sich die Endotypklassifikation longitudinal unabhänging von der Kontrolle der Stoffwechsellage ändern. Ein Einflussfaktor könnte chronischer Stress sein, der die Progression von Diabetes sowie des metabolischen Syndroms fördert. Ziel dieser Studie war zu klären, ob chronischer Stress die mitochondriale Funktion, ein wesentlicher Bestandteil der Stressantwort, beeinflusst und somit longitudinale Veränderungen initiiert, die sich als Veränderungen der Diabetes-Subtyp-Klassifizierung darstellen.
Methodik: Männliche C57Bl6-Mäuse (n=7) wurden 15 Tage einem chronischen variablen Stress (Cvs) ausgesetzt. Die Tiere wurden mittels NMR und in metabolischen Käfigen phänotypisiert. Für molekulare Analysen wurden Blut und Biopsien aus M. gastrocnemius und Leber entnommen. Biopsien wurden direkt für Transkriptom- und NGS basierte Methylomanalysen verwendet. Für Proteomanalysen und der Charakterisierung des Energiestoffwechsel mittels extrazellulärer Fluxanalyse wurden angereicherte Mitochondrien verwendet.
Ergebnisse: Nüchternblutzuckerwerte und hepatische Lipidakkumulation sind nach Cvs erhöht. Insbesondere im Muskel weist das differentielle Proteom nach Cvs funktionale Veränderungen der Ana- und Kataplerosis hin. Im Muskel korreliert die Komplexabhängig erhöhte thermodynamische Effizienz der oxidativen Phosphorylierung mit Energieverbrauch, Nüchternblutzucker- und NEFA-Werten. In der Leber initiiert Cvs dagegen die differentielle Genregulation, sowie epigenetische Veränderungen u.a. in stressmediierten Signalwegen.
Schlussfolgerung: Das präklinische Modell zeigt, dass der metabolische Druck durch Cvs gewebsspezifisch im Muskel primär durch die Funktionsanpassung der Mitochondrien kompensiert wird, in der Leber aber die Genregulation auch nachhaltig beeinflusst. Das Verständnis der Stoffwechselprozesse bei chronischem Stress kann dazu beitragen kritische Parameter zu identifizieren und die Diabetes-Subtypen-Klassifizierung wie deren Veränderungen in der Clusterzuordnung zu bestimmen.