Autor:innen:
H. Schmidt (Hamburg, DE)
J. Hagens (Hamburg, DE)
P. Schuppert (Hamburg, DE)
B. Appl (Hamburg, DE)
M. Trochimiuk (Hamburg, DE)
L. Pagerols Raluy (Hamburg, DE)
C. Philippi (Hamburg, DE)
Z. Li (Hamburg, DE)
K. Reinshagen (Hamburg, DE)
C. Tomuschat (Hamburg, DE)
Hintergrund: Die Gallengangsatresie (GA) repräsentiert eine entzündlich-fibrosierende und obstruktive Pathologie, die sich primär auf das extrahepatische Gallengangsystem (EGGS) auswirkt. Aktuell ist die Therapie auf die Hepatoporto-Enterostomie nach Kasai und die Lebertransplantation limitiert [1-4]. Die globale Inzidenz der GA variiert signifikant, was Hypothesen zur kulturellen Diversität von pflanzenbasierten Ernährungsgewohnheiten während der Schwangerschaft und der damit verbundenen Exposition gegenüber Isoflavonoiden stützt [5,6]. Durch Beobachtungsstudien an australischen Schafen, experimentellen Studien an Zebrafischen, BALB/c Mäusen, sowie 3D-Zellkulturen und unseren Untersuchungen an C57BL/6 Mäusen konnte ein verändernder Effekt des Isoflavonoids Biliatresone, dass in Pflanzen der Gattung Dysphania vorkommt, auf das EGGS nachgewiesen werden. In vitro wurde eine SOX17- (Transkriptionsfaktor) und Glutathion-abhängige intrazelluläre Signalkaskade identifiziert, die durch Biliatresone beeinflusst wird [7,8]. Da die Entwicklung des EGGS stark von SOX17 abhängig ist, postulieren wir ein hochspezifisches Targeting des Biliatresone [9-11]. Interessanterweise zeigten C57BL/6-Neonaten im Rhesus-Rotavirus-Modell, das einen GA-ähnlichen Phänotyp hervorruft, eine bekannte Resistenz [12]. Dennoch konnten wir nachweisen, dass Biliatresone effektiv klinische Symptome der GA induziert und ein vergleichbarer Outcome wie in der Studie mit BALB/c-Mäusen erreicht wird [13,14].
Materialien und Methoden: Innerhalb der ersten 36 bis 48 Lebensstunden wurde Biliatresone intraperitoneal in C57BL/6J-Neonaten appliziert. Am neunten Lebenstag oder bei Erstmanifestation von klinischen Symptomen der GA wurde eine Blutprobe sowie Proben der Leber und des EGGS, analog zu vorhergehenden Methoden [15], entnommen. Die Serumproben wurden anschließend auf verschiedene Parameter untersucht, einschließlich γ-Glutamyltransferase (γ-GT), alkalische Phosphatase (AP), Albumin, Bilirubin, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Glutamat-Dehydrogenase.
Ergebnisse: Die Applikation von Biliatresone in C57BL/6J-Neonaten induzierte klinische Zeichen wie Ikterus, Acholie des Stuhls und eine verlangsamte Gewichtszunahme in 42 % der Fälle (n=8). Makroskopische Analysen zeigten hydroptische Veränderungen der Gallenblase und eine histologische Untersuchung bestätigte die Obstruktion des EGGS. Serologisch wurden signifikante Erhöhungen der γ-GT und AP festgestellt, während sich die ALT und das Albumin nicht signifikant veränderten.
Schlussfolgerung: Die Evaluation klinischer Zeichen der GA, in Verbindung mit histologischen und serologischen Befunden, weist darauf hin, dass Biliatresone das Potential besitzt, GA-ähnliche Cholangiopathien in C57BL/6J-Neonaten hervorzurufen. Die Erforschung des Einflusses von perinatalen Umweltfaktoren auf den Metabolismus von Cholangiozyten sollte in zukünftigen Studien angesichts der Spezies- und linienübergreifenden Toxizität von Biliatresone priorisiert werden.