12:15 Uhr
PO-14-01:
Efficacy and Safety of Lanadelumab in Pediatric Patients Aged 2 to
M. Kappek (Berlin, DE)
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Autor:innen:
M. Kappek (Berlin, DE)
M. Maurer (Berlin, DE)
W. Lumry (Dallas, US)
H. Li (Chevy Chase, US)
E. Aygören-Pürsün (Frankfurt, DE)
P. Busse (New York, US)
J. Jacobs (Walnut Creek, US)
C. Nurse (Lexington, US)
M. Yu (Lexington, US)
Rationale: Lanadelumab is approved in multiple countries for the prevention of hereditary angioedema (HAE) attacks in patients ≥ 12 years old, however as symptoms of HAE usually present during childhood, there is a need for prophylactic treatment in younger patients. The open-label, multicenter, phase 3 SPRING study (NCT04070326) evaluated the efficacy and safety of lanadelumab in patients 2 to < 12 years old with HAE-1/2.
Methods: Eligible patients with a baseline attack rate of ≥ 1 attack/3 months (obtained during the ≤ 12-week observation period; 1 month = 28 days) received lanadelumab during a 52-week treatment period. Patients 2 to < 6 years old received 150 mg every 4 weeks (Q4W). Patients 6 to < 12 years old received 150 mg every 2 weeks (Q2W) for 26 weeks and then were eligible to switch to Q4W if they were attack-free for 26 weeks. HAE attack rates were analysed using descriptive statistics.
Results: Twenty-one patients were enrolled and received ≥ 1 lanadelumab dose, including 4 patients aged 2 to < 6 years and 17 patients aged 6 to < 12 years. 20 patients completed the study; 1 patient in the 2- < 6 years group discontinued (withdrawal by parent). The mean (SD) baseline attack rate was 1.86 (1.03) and 1.84 (1.65) attacks/month in the 2 to < 6 years and 6 to < 12 years groups, respectively. In the 6 to < 12 years group, 7/17 patients switched from Q2W to Q4W dosing after the first 6 months` treatment. Over the 52-week treatment period, the attack rate for the full patient cohort was reduced by a mean of 94.8% (median 100%), from a mean (SD) of 1.84 (1.53) attacks/month at baseline to 0.08 (0.17) attacks during treatment. 16/21 (76.2%) patients were attack-free during the full treatment period, with a mean (range) of 99.5% (96.4-100) attack-free days. Treatment-emergent adverse events (TEAEs) were reported in 17 (81.0%) patients; most TEAEs were mild/moderate. TEAEs reported in ≥ 3 patients were injection site pain (28.6%), headache, injection site erythema, skin abrasion, and skin papilloma (14.3% each). There were no serious TEAEs and no patient discontinued the study due to TEAE.
Conclusion: Lanadelumab demonstrated efficacy in preventing HAE attacks in patients aged 2 to ≤ 12 years. The most common TEAEs were injection site reactions. The results are consistent with the efficacy and safety profile of lanadelumab observed in earlier studies with adult and adolescent patients.
12:20 Uhr
PO-14-02:
Long-term catch-up growth in children with acid sphingomyelinase deficiency treated with olipudase alfa enzyme replacement therapy in the ASCEND-Peds trial
E. Mengel (Hochheim, DE)
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Autor:innen:
E. Mengel (Hochheim, DE)
M. Baumann (Frankfurt, DE)
Goal: Acid sphingomyelinase deficiency (ASMD) is a debilitating lysosomal storage disease with progressive visceral, hematologic, and pulmonary dysfunction across a disease spectrum, including neuropathic manifestations in particularly severe cases. A prospective ASMD natural history study showed that growth deficits and delayed puberty are common (mean±SD height Z-scores: -0.9±1.1 and -2.7±1.5 in children aged 6-11 and 12-17, respectively). Olipudase alfa, intravenous recombinant human ASM (Sanofi), was recently approved in the US, EU, and Japan as treatment for the non-CNS manifestations of ASMD. Method: An international open-label trial in 20 children with chronic ASMD (ASCEND-Peds/NCT02292654/Sanofi) demonstrated significant clinical improvements during year 1 of treatment. All 20 patients continue treatment in a long-term study (NCT02004704/Sanofi).
Results: Time on treatment ranged from 2.5 to 5.7 years (mean±SD 4.0±1.2). At ASCEND-Peds baseline, age ranged from 1.5-17.5 years; mean height Z-score was -2.1±0.8 (min-max: -3.8 to -1.0). Height Z-score improved over time in all patients (least-square mean±SE 2-year increase: 1.17±0.12, p < 0.0001). At baseline, 10/20 patients had Z-scores ≤ -2 (short stature definition) versus 1/20 at data cutoff. Two of three adolescents who turned 19 years (WHO height Z-score calculator age cut-off) before datalock continued to grow (5cm and 9cm). For all patients, the difference between actual age and bone age (by hand x-ray) improved from a mean±SD of -24.4±18.4 months at ASCEND-Peds baseline to 17.0±16.0 months at 2 years (LS Mean difference from baseline±SE=8.6± 2.8, nominal P=0.0065). At 2 years, spleen and liver volume decreased in all patients; lung function and imaging, lipid profiles, liver function tests, and plasma disease biomarkers also improved. Over 99% of adverse events were mild or moderate. Four patients had seven treatment-related serious adverse events; none led to treatment discontinuation. One infant with an anaphylactic reaction was successfully desensitized and reached target dose.
Summary: All 20 children showed marked catch-up growth and bone maturation.
12:25 Uhr
PO-14-03:
Neugeborenen-Screening (NBS) auf metachromatische Leukodystrophie in Deutschland - eine prospektive Studie
D. Kasper (Wien, AT)
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Autor:innen:
P. Oliva (Wien, AT)
T. Mechtler (Wien, AT)
M. Schwarz (Wien, AT)
M. Däntl (Wien, AT)
B. Streubel (Wien, AT)
C. Chanson (London, GB)
M. Essing (London, GB)
S. Gröschel (Tübingen, DE)
N. Janzen (Hannover, DE)
D. Kasper (Wien, AT)
Die metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine seltene autosomal-rezessive genetische Störung, die durch eine unzureichende Aktivität des Enzyms Arylsulfatase A (ARSA) verursacht wird. Dies führt zu einer intra-lysosomalen Anhäufung des ARSA-Substrats Galaktosylceramid I3-Sulfat (Sulfatid), was unweigerlich zu einer fortschreitenden Demyelinisierung und Neurodegeneration im ZNS und PNS führt, mit progredientem Verlust motorischer und kognitiver Fähigkeiten. Nach dem Alter, in dem erste Symptome auftreten, werden eine spät-infantile, eine juvenile und eine adulte Form unterschieden. Die MLD-Diagnose wird häufig verzögert oder übersehen, so dass die Erkennung bei der Geburt entscheidend ist.
Eine neue Gentherapie mit EMA-Zulassung 2020 (Libmeldy®, Orchard Therapeutics), steht nun auch in Deutschland im qualifizierten Behandlungszentrum für MLD im Universitätsklinikum in Tübingen zur Verfügung und zeigt im prä-symptomatischen Stadium eine hohe Effektivität. Daher ist eine Diagnosestellung im Rahmen des Neugeborenenscreening essentiell für den Therapieerfolg und das Outcome.
Wir haben eine prospektive Pilotstudie zum Neugeborenen-Screening mit der Integration von Sulfatid-Profilen bei der Untersuchung von Trockenblutkarten initiiert. Mit Hilfe einer zusätzlichen Einverständniserklärung im Rahmen des nationalen Neugeborenen-Screenings wird ein Sulfatid-Profiling durchgeführt, das auf MLD hinweisen kann. Seit dem Start im Oktober 2021 wurden über 81 000 Proben von Neugeborenen erfolgreich analysiert. Die Studie ist für 12 Monate mit einer möglichen Verlängerung auf bis zu drei Jahre geplant. C16:0, C16:0-OH und C16:1-OH werden mittels einer UHPLC MS/MS-Methode, mit einer Analysenzeit von unter 2 min, gemessen. In potenziell positiven Fällen mit erhöhten Sulfatid-Werten wird anschließend ein genetischer Bestätigungstest durchgeführt.
Insgesamt wurden bis jetzt 3 Neugeborene mit MLD im Rahmen dieser Studie diagnostiziert mit der Möglichkeit einer effektiven Therapiemöglichkeit. Diese bis dato weltweit größte prospektive Studie zeigt die Möglichkeit schnell und sicher auf MLD unmittelbar nach Geburt im Rahmen des Neugeborenen-Screenings zu untersuchen.
12:30 Uhr
PO-14-04:
Epidemiologie und Behandlung von Kindern mit hereditärem Angioödem in Deutschland: Eine retrospektive Datenbankanalyse
C. Hirche (Berlin, DE)
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Autor:innen:
F. Prenzel (Leipzig, DE)
S. Abraham (Dresden, DE)
C. Hirche (Berlin, DE)
G. Müller (Berlin, DE)
S. Kaiser (Berlin, DE)
L. Serdani-Neuhaus (Berlin, DE)
R. Zingel (Frankfurt, DE)
I. Martinez Saguer (Mörfelden-Walldorf, DE)
Hintergrund:
Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine potenziell lebensbedrohliche Erbkrankheit, die zu episodisch auftretenden, wiederkehrenden schmerzhaften und einschränkenden Schwellungen am ganzen Körper führen kann. Während für erwachsene HAE-Patienten mehr und mehr Daten vorliegen, sind Daten zur Epidemiologie und Behandlung pädiatrischer HAE-Patienten weiterhin sehr begrenzt.
Zielsetzung:
Ziel dieser Studie war es, die Inzidenz und Prävalenz diagnostizierter, pädiatrischer HAE-Patienten unter 12 Jahren sowie die Behandlungsmuster, die Begleitmedikation und die an der Behandlung dieser Patienten beteiligten Fachrichtungen zu ermitteln.
Materialen & Methoden:
Diese nicht-interventionelle, retrospektive Studie basiert auf abgerechneten GKV-Rezepten im longitudinalen Verlauf der deutschen IQVIATM LRx Datenbank, um die Verordnungen von HAE-spezifischen Behandlungen (EphMRA-ATC B06D0) und Begleitmedikationen nach Diagnose zu analysieren. Die inkludierten Patienten waren gesetzlich versichert und erhielten eine HAE-Behandlung im Studienzeitraum von Januar 2016 bis Dezember 2021. Zur Analyse inzidenter Patienten wurde ein Vorzeitraum beginnend ab Januar 2015 berücksichtigt. Die Analyse der Begleitmedikationen basiert auf Patienten mit einer erstmaligen HAE-spezifischen Behandlung zwischen Januar 2016 bis Dezember 2020, um einen 12-monatigen Zeitraum vor und nach Behandlungsbeginn zu gewährleisten.
Ergebnisse:
Diese Studie zeigte bei pädiatrischen HAE-Patienten im Alter von 0-11 Jahren eine Prävalenz von 2,51:100.000 Personen, sowie eine 12-Monats-Prävalenz von bis zu 1,02:100.000 Personen zwischen 2016 und 2021. Der Anteil an weiblichen Patienten im Alter von 0-11 Jahren lag bei 55,5%. Die höchste 1-Jahres-Inzidenz bei pädiatrischen Patienten lag bei 0,43:100.000 Personen im Jahr 2020. Mehrheitlich erhielten pädiatrischen Patienten ihre HAE-Verordnungen von Klinik-Ambulanzen und Kinderärzten. Patienten im Alter von 0-11 Jahren erhielten entweder intravenöses, aus Plasma gewonnenes C1-Esterase-Inhibitor Konzentrat (pdC1-INH I oder II; als Bedarfsmedikation, Langzeitprophylaxe (LZP) oder beides) oder Icatibant (als Bedarfsmedikation). Im Studienzeitraum nahm der Anteil der Icatibant-Patienten zu, der Anteil der Patienten mit einer LZP war gering und beschränkte sich auf pdC1-INH II.
Zusammenfassung:
Unsere Ergebnisse geben einen neuartigen, aktuellen Einblick in die Epidemiologie und die pharmakotherapeutische Versorgung pädiatrischer HAE-Patienten in Deutschland. Die resultierende Prävalenz bei pädiatrischen HAE-Patienten im Alter von 0 bis 11 Jahren war mit 2,51:100.000 Personen höher als der zuvor publizierte Durchschnitt der Gesamtpopulation. Im Vergleich zu der Rate der Bedarfsmedikation war die LZP-Behandlungsrate sehr niedrig, was auf einen ungedeckten Bedarf an neueren, verbesserten LZP-Behandlungsoptionen bei pädiatrischen Patienten hinweisen könnte.
12:35 Uhr
PO-14-05:
Prospektive Studie zur Differentialdiagnose von Morbus Niemann-Pick A/B (ASMD) als Differentialdiagnose von Morbus Gaucher
D. Kasper (Wien, AT)
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Autor:innen:
P. Oliva (Wien, AT)
T. Mechtler (Wien, AT)
M. Schwarz (Wien, AT)
M. Däntl (Wien, AT)
S. Sansen (Amsterdam, NL)
J. Keutzer (Massachusetts, US)
B. Streubel (Wien, AT)
D. Kasper (Wien, AT)
Morbus Gaucher (GBA-Mangel) und Morbus Niemann-Pick A/B (Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASMD)) sind autosomal rezessiv vererbte Stoffwechselstörungen, die auf einem Mangel an den Enzymen Glukozerebrosidase bzw. saure Sphingomyelinase beruhen. Die Symptome des Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) und Morbus Gaucher sind ähnlich. Es ist daher wahrscheinlich, dass Patientinnen und Patienten mit ASMD zur Untersuchung auf Morbus Gaucher überwiesen werden.
In dieser prospektiven Studie haben wir den potenziellen Nutzen einer gleichzeitigen Untersuchung auf Morbus Gaucher und ASMD bei Patientinnen und Patienten untersucht, die mit Verdachtsdiagnose Morbus Gaucher überwiesen wurden. Proben von mehr als 31 838 Personen aus über 61 Ländern wurden mit einem kombinierten biochemischen und genetischen Untersuchungsansatz getestet. Bei allen Proben wurden die Enzymaktivitäten von β-Glukozerebrosidase (GBA) und saurer Sphingomyelinase (ASM) in Trockenblutkarten mittels Tandem-Massenspektrometrie gleichzeitig gemessen.
In über 5 500 Trockenblutkarten wurde ein Enzymmangel festgestellt (etwa 82 % hatten einen GBA-Mangel und 18 % einen ASM-Mangel). Die Genotyp-Analyse von GBA oder SMPD1 ergab schließlich mehr als 1 411 bestätigte Diagnosen für Morbus Gaucher und mehr als 550 bestätigte Diagnosen von ASMD. Das Verhältnis von ASMD- zu Gaucher-Patientinnen und Patienten variierte je nach Region und Land. Am höchsten war das Verhältnis in den Ländern des Nahen Ostens (1 zu 2) und Asiens (1 zu 3), gefolgt von Afrika (1 zu 5) und Europa (1 zu 6). Bei den meisten ASMD-Patientinnen und Patienten handelte es sich um Neugeborene und Kinder unter 10 Jahren.
Diese groß angelegte prospektive Studie zeigt die Wichtigkeit der gleichzeitigen Untersuchung beider Krankheitsbilder mit einem einfachen Test aus der Trockenblutkarte.
12:40 Uhr
PO-14-06:
Strategie zur Diagnose von neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen
D. Kasper (Wien, AT)
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Autor:innen:
P. Oliva (Wien, AT)
T. Mechtler (Wien, AT)
M. Däntl (Wien, AT)
B. Streubel (Wien, AT)
D. Kasper (Wien, AT)
Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen (NCL) sind eine Gruppe von erblichen neurodegenerativen Erkrankungen, die Kinder und Erwachsene betreffen. Sie werden durch ähnliche klinische Merkmale und die Anhäufung von auto-fluoreszierendem Speichermaterial in Gruppen zusammengefasst. NCL wird durch genetische Mutationen verursacht, die zu einem Enzymmangel führen, der eine Anhäufung von Lipopigmenten und/oder eine Funktionsstörung von Proteinen zur Folge hat, die für Zellmechanismen in Nerven- und anderen Geweben erforderlich sind. Mehr als ein Dutzend Gene mit über 430 Mutationen wurden bisher identifiziert, die mindestens 13 bekannte Arten von NCL verursachen. Die klinische Differentialdiagnose der einzelnen NCL-Typen basiert auf dem Alter des Auftretens, dem klinischen Phänotyp, der ultrastrukturellen Charakterisierung des Speichermaterials und den Enzymkonzentrationen. Die mit diesen Erkrankungen verbundenen Symptome können sehr unterschiedlich sein. Obwohl eine Proteinfunktionsstörung oder eine Lipopigmentanhäufung viele Zellen beeinflusst, sind in der Regel zuerst die Gehirnzellen betroffen. Zu den klinischen Erscheinungsbildern gehören Sehstörungen, Epilepsie und myoklonische Epilepsie, Demenz, Sprachverlust, Bewegungsstörungen, Verhaltensstörungen und Lernbehinderungen und -probleme.
Unser medizinisches Labor hat ein neuartiges differentialdiagnostisches Panel für die Diagnose von NCL mit einer einzigen Trockenblutkarte entwickelt, validiert und akkreditiert. Unser Assay umfasst einen enzymatischen Test für NCL1 und NCL2, sowie die Möglichkeit der genetischen Untersuchung auf weitere NCL-Typen.
Wir stellen Daten aus einem Hochrisikopopulations-Screening von 1 185 NCL1- und NCL2-Verdachtsfällen aus 22 Ländern vor, bei dem wir die Enzymaktivität für Palmitoylprotein-Thioesterase 1 (PPT1) und Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1) gemessen haben, gefolgt von einer genetischen Konfirmationsdiagnostik für über 60 Fälle. Bislang wurden mindestens 5 NCL1-Patientinnen und Patienten und über 20 NCL2-Patientinnen und Patienten diagnostiziert. Die vorgelegten Daten unterstreichen den Nutzen einer schnellen und zuverlässigen Labordiagnostik aus der Trockenblutkarte.
12:45 Uhr
PO-14-07:
Ergebnisse einer zweijährigen Pilotstudie zur Identifizierung vererbter Myopathien durch eine Kombination enzymatischer Tests mit einem “klinischem Next-Generation-Sequencing"-Panel
D. Kasper (Wien, AT)
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Autor:innen:
D. Kasper (Wien, AT)
M. Däntl (Wien, AT)
B. Streubel (Wien, AT)
Neuromuskuläre Erkrankungen umfassen eine große, vielfältige Gruppe von mehr als 400 Krankheiten. Aufgrund des sehr breiten und heterogenen Erscheinungsbildes sowie ihrer Seltenheit und Komplexität werden neuromuskuläre Erkrankungen oft erst mit erheblicher Verzögerung diagnostiziert. Whole-Exom-Sequenzierungsansätze, die Hunderte von Genen abdecken, sind in Bezug auf Interpretation und Beratung oft komplex.
Wir haben einen neuen Ansatz entwickelt und validiert, bei dem ein biochemisches und ein gezieltes NGS-Muskelpanel für die Differentialdiagnose von vererbten Myopathien unter Verwendung der Trockenblutkarte kombiniert werden. Dabei hat eine Arbeitsgruppe von Experten aus den Bereichen Pädiatrie, Neurologie und Genetik mehrere Gen-Panels mit bekannten und in der täglichen klinischen Routine häufig vorkommenden Genen definiert. Nach einem anfänglichen Test auf alpha-Glukosidase (für Morbus Pompe) mittels Tandem-Massenspektrometrie sowie einer Genkopie-Bestimmung von SMN1 (für 5q-SMA) wird je nach CK-Wert und klinischen Symptomen ein gezieltes NGS-Panel durchgeführt. Sechs verschiedene Gen-Panels mit insgesamt 30 Genen wurden speziell für Kinder in Abhängigkeit von ihrem Alter entwickelt. Für Erwachsene wurden zusätzlich drei Gen-Panels mit insgesamt 17 Genen entwickelt.
Ärztinnen und Ärzte können mittels eines klinischen Fragebogens an dieser von Sanofi-Aventis unterstützten Studie teilnehmen. Bislang wurden 379 Blutproben von Patientinnen und Patienten mit unbekannter Diagnose analysiert. 82 davon waren infantile und 145 pädiatrische Proben. Ein infantiler und ein erwachsener Pompe-Fall sowie 3 SMA-Fälle wurden identifiziert, außerdem 31 Fälle mit Mutationen in verschiedenen neuromuskulären Panels.
Wir stellen einen eher klinischen Ansatz vor, bei dem ein enzymatischer Schnelltest für Pompe und SMA bei Kindern verwendet wird, gefolgt von spezifischen gezielten Gen-Panels. Die Auswahl der Gene basiert auf der Erfahrung mehrerer Klinikerinnen und Kliniker. Breitere Gen-Panels oder Whole-Exom-Sequenzierung können mehr Mutationen identifizieren, aber die Interpretation und Beratung ist oftmals komplex und zeitaufwändig. Obwohl unsere Genpanels begrenzt waren, konnten wir in ca. 10 % aller Fälle schnell und einfach eine Diagnose stellen.
12:50 Uhr
PO-14-08:
Schnelle Identifizierung von infantilem Morbus Pompe durch einen biochemischen Enzymtest aus Trockenblutkarte, gefolgt von genetischer Bestätigungsdiagnostik
D. Kasper (Wien, AT)
Details anzeigen
Autor:innen:
P. Oliva (Wien, AT)
S. Balendran-Braun (Wien, AT)
S. Sansen (Amsterdam, NL)
T. Mechtler (Wien, AT)
U. Vinatzer (Wien, AT)
M. Däntl (Wien, AT)
B. Streubel (Wien, AT)
D. Kasper (Wien, AT)
Die Glykogenspeicherkrankheit Typ II, auch Morbus Pompe genannt, ist eine autosomal rezessive Stoffwechselstörung, die Muskel- und Nervenzellen im ganzen Körper schädigt. Sie wird durch eine Anhäufung von Glykogen im Lysosom aufgrund eines Mangels des lysosomalen Enzyms saure Alpha-Glukosidase (GAA) verursacht. Es handelt sich um die einzige Glykogenspeicherkrankheit mit einem Defekt im lysosomalen Stoffwechsel. Die Glykogenansammlung führt zu einer fortschreitenden Muskelschwäche (Myopathie) im gesamten Körper und betrifft verschiedene Körpergewebe, insbesondere Herz, Skelettmuskeln, Leber und Nervensystem. Man unterscheidet zwei Hauptarten von Morbus Pompe: infantiler Morbus Pompe (IOPD), mit einem Auftreten der Symptome vor dem 12. Lebensmonat, bei dem sich typischerweise im 2. bis 4. Lebensmonat Kardiomyopathie und muskuläre Hypertonie manifestieren. Und LOPD (spät auftretender Morbus Pompe) mit einem Auftreten klinischer Symptome wie respiratorischer Insuffizienz und proximaler Muskelschwäche nach dem ersten Lebensjahr.
In dieser Studie hat unser medizinisches Labor über 30 000 Proben mit Verdacht auf Morbus Pompe aus über 57 Ländern mittels eines zweistufigen Ansatzes unter Verwendung der Trockenblutkarten untersucht: (I) biochemische Untersuchung der α-Glukosidase-Aktivität, gefolgt von (II) genetischer Sequenzierung von GAA in biochemisch auffälligen Fällen. Biochemisch wurden 30 836 Fälle untersucht. 1 839 Fälle zeigten hierbei eine erniedrigte Enzymaktivität und wurden weiterführend genetisch analysiert. Hierbei wurden in 723 der 1 839 Fälle zwei Mutationen detektiert und ein Morbus Pompe somit bestätigt. Die mittlere Enzmyaktivität betrug in IOPD-Fällen 0.16±0.23 μmol/L/h vs. 0.35±0.35 μmol/L/h in LOPD-Fällen.
Auf der Grundlage unserer Daten können wir zeigen, dass der kombinierte Test den infantilen Morbus Pompe zuverlässig identifizieren kann, was die Diagnose erheblich beschleunigt. Darüber hinaus haben wir neue genetische Varianten identifiziert, die zum Spektrum der pathogenen Varianten des GAA-Gens beitragen. Außerdem konnte aus den gewonnenen Daten eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation für mehrere GAA-Varianten abgeleitet werden.
12:55 Uhr
PO-14-09:
Post-authorization safety study (PASS) of pediatric patients with neurofibromatosis type 1-associated symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas initiating selumetinib treatment: a multiple-country prospective cohort study
T. Rosenbaum (Duisburg, DE)
Details anzeigen
Autor:innen:
T. Rosenbaum (Duisburg, DE)
J. Passos (Lisbon, PT)
L. Martin (Angers, FR)
A. Moiseenko (Zurich, CH)
V. Obradovic (Zurich, CH)
R. Amar (Zurich, CH)
C. Dobrinsky (Boston, US)
I. Brecht (Tübingen, DE)
Objective
Selumetinib (ARRY-142886, AZD6244), a selective inhibitor of mitogen-activated protein kinase kinases 1 and 2 (MEK1/2), was approved by the European Medicines Agency (EMA) to treat pediatric patients (aged ≥3 years) with symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (PN) and neurofibromatosis type 1 (NF1). EMA approval of selumetinib was based on results of the SPRINT trial.1,2 However, at the time of approval, long-term safety of selumetinib had not been fully characterized. This European post-authorization safety study (PASS) is a non-interventional, multiple-country, prospective, cohort study (D1346R00004, NCT05388370). The aims of the PASS are to characterize the safety profile (including long-term safety) of selumetinib in pediatric patients with NF1 and symptomatic, inoperable PN and thereby to fulfill the EMA’s conditional marketing authorization.
Methods
Patients with NF1-associated symptomatic, inoperable PN in the European Union (EU) and the United Kingdom (UK), who have received at least one dose of selumetinib, and who are aged 3 to < 18 years at initiation of selumetinib treatment will be included in this PASS. Patients who received therapy with other MEK inhibitors, and those currently participating in a randomized trial will be excluded from the study. Two cohorts will be enrolled: the base cohort will include all patients aged 3 to < 18 years, while the nested prospective cohort (NPC) will comprise a subset of the base cohort of patients aged 8 to < 18 years who have not reached Tanner Stage V at the start of selumetinib treatment. The primary objective is to characterize the occurrence of the safety outcomes of interest in the NPC. Safety outcomes of interest include left ventricular ejection fraction reduction, physeal dysplasia, myopathy, hepatotoxicity, ocular toxicity, and abnormal pubertal development. The secondary objective is to describe the demographics and clinical characteristics of patients in the base cohort. Baseline data will be gathered retrospectively from medical records within one year prior to selumetinib initiation. Follow-up will be up to 5 years from enrollment date of the first patient. Patients in the NPC who discontinue selumetinib will remain in the study for follow-up safety assessments. This PASS aims to enroll 125 patients across the EU and UK; the study is ongoing and currently enrolling.3,4 The enrollment period will last 2 years from date of first patient enrolled (May 23, 2022).
Conclusion
This PASS aims to characterize the long-term safety profile of selumetinib, including developmental effects on children with NF1 and symptomatic, inoperable PN.
13:00 Uhr
PO-14-10:
Wichtige differentialdiagnostische Untersuchung bei Patient*innen mit Verdacht auf Mukopolysaccharidosen (MPS)
D. Kasper (Wien, AT)
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Autor:innen:
M. Schwarz (Wien, AT)
P. Oliva (Wien, AT)
T. Mechtler (Wien, AT)
S. Liebmann-Reindl (Wien, AT)
M. Däntl (Wien, AT)
B. Streubel (Wien, AT)
D. Kasper (Wien, AT)
Mukopolysaccharidosen (MPS) sind eine Gruppe von chronischen, fortschreitenden lysosomalen Speicherkrankheiten (LSD), die mehrere Organ-Systeme beeinträchtigen. Diese Erkrankungen werden durch einen Enzymmangel verursacht, der dazu führt, dass Glykosaminoglykane (GAGs; früher Mukopolysaccharide genannt) nicht abgebaut werden können und sich in Skelett, Arterien, Augen, Haut, Gelenken, Ohren, und/oder Zähnen ansammeln. Glykosaminoglykane können sich auch in den Atemwegen, der Milz, der Leber, dem zentralen Nervensystem, dem Knochenmark, und dem Blut anreichern. Je nachdem, welche der elf bekannten Enzyme betroffen sind und wie hoch die Enzymaktivität ist, werden unterschiedliche klinische Erscheinungsbilder beschrieben, die von leichten bis zu schweren Formen mit möglicherweise frühem Tod reichen.
Die Differentialdiagnose nach Phänotyp ist meist sehr schwierig und oftmals nicht möglich. Um diese Einschränkungen zu überwinden, hat unser medizinisches Labor ein neuartiges Diagnostik-Panel für die Differentialdiagnose von MPS entwickelt, validiert und akkreditiert, bei dem eine einzelne Trockenblutkarte für die Analyse verwendet wird. Unser Assay umfasst die Testung auf MPS I (α-L-Iduronidase), MPS II (Iduronat-2-Sulfatase), MPS IIIB (N-α-Acetylglukosaminidase), MPS IVA (N-Acetylgalaktosamin-6-sulfat-Sulfatase), MPS VI (Arylsulfatase B), MPS VII (ß-Glukuronidase).
Wir stellen in dieser Studie die Daten aus dem Screening von 8 033 Individuen mit Verdacht auf MPS aus über 57 Ländern vor. Insgesamt wurden in der untersuchten Kohorte 1 091 MPS-positive Patientinnen und Patienten bestätigt, und es wurde eine retrospektive Datenanalyse auf der Grundlage von Herkunft der Proben und Art der MPS durchgeführt. Die höchsten Inzidenzen wurden für MPS I, MPS VI und MPS IVA beobachtet, wobei signifikante Unterschiede in Abhängigkeit von der Herkunft der Proben festgestellt wurden. Im Allgemeinen wurde in Europa und Afrika eine ähnliche Verteilung der untersuchten MPS beobachtet, während im Nahen Osten eine abweichende Verteilung von MPS I, MPS IVA und MPS VI zu verzeichnen war.
Die vorgestellten Daten unterstreichen die Wichtigkeit einer schnellen und zuverlässigen diagnostischen Labortestung für Patientinnen und Patienten mit Verdacht auf MPS.
13:05 Uhr
PO-14-11:
Robust preclinical data support development of DYNE-251 as a potential treatment for individuals with DMD mutations amenable to exon 51 skipping
E. Delage (Waltham, US)
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Autor:innen:
E. Delage (Waltham, US)
E. Cotali (Waltham, US)
M. Naylor (Waltham, US)
C. Desjardins (Waltham, US)
R. Venkatesan (Waltham, US)
J. Hall (Waltham, US)
R. Russo (Waltham, US)
K. Tang (Waltham, US)
J. Davis II (Waltham, US)
T. Weeden (Waltham, US)
S. Zanotti (Waltham, US)
C. Mix (Waltham, US)
B. Han (Waltham, US)
O. Beskrovnaya (Waltham, US)
A. Dugar (Waltham, US)
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is characterized by progressive loss of muscle function leading to premature death. Current therapeutic approaches use exon skipping phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMOs) that enable the translation of a shortened, functional dystrophin protein, but their success has been hampered by poor muscle delivery. We developed the FORCETM platform, which harnesses the natural expression of transferrin receptor (TfR)1 on muscle cells for targeted delivery of oligonucleotides. DYNE-251, an investigational therapeutic for the treatment of DMD, consists of an exon 51 skipping PMO conjugated to an antigen-binding fragment (Fab) targeting TfR1. In non-human primates, DYNE-251 led to pronounced exon skipping in cardiac and skeletal muscle and demonstrated a favorable safety profile. We also demonstrated that a single dose of FORCE-M23D, a mouse-specific Fab-PMO conjugate designed to skip exon 23 of the murine Dmd pre-mRNA, led to robust and durable exon skipping and dystrophin restoration, and improved functional outcomes in mdx mice, compared to unconjugated PMO. These preclinical data supported the initiation of DELIVER, a randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple ascending dose (MAD) study of DYNE-251 administered intravenously to ~46 ambulant and non-ambulant males (4-16 years) with exon 51 skip-amenable mutations (NCT05524883). The purpose of the study is to evaluate the safety, tolerability, and dystrophin levels in muscle following multiple doses of DYNE-251. Primary outcomes are the number of participants with treatment-emergent adverse events and the change from baseline in dystrophin levels in muscle at Week 25. The DELIVER study will inform the potential of DYNE-251 as a treatment for DMD.
13:10 Uhr
PO-14-12:
SBBYS-Syndrom - Ein Fall kommt selten allein
S. Friebel (Itzehoe, DE)
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Autor:in:
S. Friebel (Itzehoe, DE)
Zielsetzung:
Bereits im Säuglingsalter sollte bei entsprechenden Auffälligkeiten eine syndromale Grunderkrankung in Betracht gezogen und zeitnah eine genetische Diagnostik erwogen werden, um den Patienten frühzeitig adäquate diagnostische, präventive und therapeutische Maßnahmen ermöglichen zu können.
Kasuistik 1:
Eutrophes Neugeborenes. Postnatal fielen besondere Merkmale, wie eine knollige Nase, mandelförmige Augen, Retrognathie und Kryptorchismus auf. Stationäre Behandlung aufgrund einer Hypoglykämie sowie Polyglobulie bei Trinkschwäche. Entlassung in die Häuslichkeit wenige Tage nach Geburt. Im Alter von knapp 2 Monaten Wiedervorstellung in der Kinderklinik aufgrund von Trinkschwäche und massiver Gedeihstörung. Kind neurologisch auffällig mit opisthotoner Haltung. Kraftloses Schreien, hoher spitzer Gaumen, lange Finger und Zehen, 3. Zehe unterlagert. Notwendigkeit zur Sondenernährung mittels hochkalorischer Kost. Initiierung von Hilfen und Entscheidung zur Erweiterung der Diagnostik inklusive humangenetischer Untersuchung. Letztere ergab den Nachweis einer wahrscheinlich pathogenen Variante im KAT6-B-Gen (assoziiert mit Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson-Syndrom und Genitopatellar-Syndrom)
Kasuistik 2:
Eutrophes Frühgeborenes der 31+6. SSW. mit diversen Stigmata wie Hypertelorismus, Blepharophimose, Retrognathie, knollige Nase, langer Daumen bds., 3. Zehe unterlagert, Kryptorchismus. Zudem muskuläre Hypertonie und Opisthotonus. Echokardiographisch PDA, Trikuspidalinsuffizienz, ASD und deutliche Mitralinsuffizienz. Im Verlauf Auftreten epileptischer Anfälle sowie einer ausgeprägten substitutionsbedürftigen Hypothyreose. AABR bds. nicht evozierbar. Eine Entwöhnung von der Atemunterstützung mit O2-Bedarf gelang bis zur Entlassung nicht. Vollständiger oraler Kostaufbau bei massiver Trinkschwäche nicht möglich. Aufgrund zahlreicher Komplikationen sowie der beschriebenen Stigmata Entscheidung zu einer humangenetischen Untersuchung bereits während des stationären Aufenthaltes. Im Rahmen der Exomdiagnostik Nachweis einer heterozygoten pathogenen Frameshift-Variante im KAT6B-Gen sowie einer heterozygoten pathogenen Frameshift-Variante im LGI1-Gen, welche mit einer vererbbaren Temporallappenepilepsie assoziiert worden ist.
Ergebnis/Zusammenfassung:
Veränderungen im Kat6B-Gen können mit einer ausgeprägten Entwicklungsretardierung, Gedeih- und Fütterstörungen, fazialen, kardialen, genitalen und skelettalen Auffälligkeiten sowie Funktionsstörungen der Schilddrüse einhergehen.
Zusammenfassend erklärte das humangenetische Ergebnis beider Kinder eine Vielzahl der vorliegenden Komplikationen und ermöglichte so ein vorausschauendes Entlassungs- und Versorgungsmanagement mit Initiierung notwendiger Folgeuntersuchungen sowie Unterstützungs- und Therapiemaßnahmen (z.B. Hilfsmittelversorgung, Anbindung an ambulante aufsuchende Hilfen und Therapien, Ernährungsmanagement, Anbindung SPZ, Koordinierung weiterer ärztlicher Kontrollen).